Mechanismen der Vererbung von epigenetischer Information

• Antragsteller: Professor René Ketting, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 252386272

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Vererbung der genetischen Information über Zellteilungen hinweg ist der Schlüssel zum Leben. In vielen Fällen muss jedoch nicht nur die DNA vererbt werden, sondern auch die Anweisungen, wie die DNA zu verwenden ist. Diese Schicht so genannter epigenetischer Informationen gibt allen möglichen Produkten, die aus der DNA erzeugt werden können, einen Kontext und stellt sicher, dass zu einem bestimmten Zeitpunkt nur die richtigen und erforderlichen Produkte hergestellt werden. Während der sexuellen Fortpflanzung wird ein Großteil der epigenetischen Information normalerweise entfernt, da die Keimzellen in der Lage sein müssen, die Bildung eines neuen Embryos auszulösen, in dem die genregulatorischen Netzwerke von Grund auf neu aufgebaut werden können. Dennoch können einige epigenetische Informationen während der sexuellen Fortpflanzung vererbt werden. Man geht davon aus, dass eine solche Vererbung dazu beitragen kann, den Nachwuchs auf bestimmte Umweltbedingungen vorzubereiten, aber eine wichtige Rolle könnte auch darin bestehen, dem Nachwuchs zu helfen, endogene Parasiten, wie z. B. Transposons, die sich in seinem Genom verstecken, zu erkennen. Ein Mechanismus, der eine solche transgenerationale epigenetische Vererbung vermitteln kann, beruht auf der Aktivität kleiner RNA-Moleküle, die die Genexpression und die Aktivität transponierbarer Elemente stilllegen können. Kleine RNAs tun dies immer, wenn sie an sogenannte Argonaute-Proteine gebunden sind. In diesem Projekt haben wir die molekularen Mechanismen untersucht, die eine solche durch kleine RNAs vermittelte Vererbung möglich machen. Zunächst haben wir ein neuartiges Enzym identifiziert, das bei der Erzeugung dieser kleinen RNAs hilft. Zweitens haben wir untersucht, wie Argonaute-Proteine durch Proteasen modifiziert werden, so dass sie richtig funktionieren können. Drittens haben wir untersucht, wie die posttranslationale Modifikation durch eine Kinase dazu beitragen kann, die subzelluläre Organisation der kleinen RNA-Maschinerie im Zytoplasma der Keimzellen zu organisieren. Mit diesen Ergebnissen sind wir nun in einer besseren Position, um die sehr komplexen Mechanismen zu entschlüsseln, die die epigenetische Vererbung durch kleine RNAs steuern.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• piRNA processing by a trimeric Schlafen-domain nuclease. Nature, 622(7982), 402-409.
  Podvalnaya, Nadezda; Bronkhorst, Alfred W.; Lichtenberger, Raffael; Hellmann, Svenja; Nischwitz, Emily; Falk, Torben; Karaulanov, Emil; Butter, Falk; Falk, Sebastian & Ketting, René F.
  
• MUT-7 exoribonuclease activity and localization are mediated by an ancient domain. Nucleic Acids Research, 52(15), 9076-9091.
  Busetto, Virginia; Pshanichnaya, Lizaveta; Lichtenberger, Raffael; Hann, Stephan; Ketting, René F. & Falk, Sebastian
  
• Regulation of Microprocessor assembly and localization via Pasha’s WW domain in C. elegans. openRxiv.
  Montgomery, Brooke E.; Knittel, Thiago L.; Reed, Kailee J.; Chong, Madeleine C.; Isolehto, Ida J.; Cafferty, Erin R.; Smith, Margaret J.; Sprister, Reese A.; Magelky, Colin N.; Scherman, Hataichanok; Ketting, Rene F. & Montgomery, Taiowa A.
  
• A genetic framework for RNAi inheritance in Caenorhabditis elegans. EMBO Reports, 26(16), 4072-4099.
  Schreier, Jan; Pshanichnaya, Lizaveta; Kielisch, Fridolin & Ketting, René F.