The role of Interleukin-1 associated kinase 1 in intestinal inflammation

• Applicant: Professorin Dr. Anne Krug
• Subject Area: Gastroenterology ; Immunology
• Term: from 2014 to 2020
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 252441188

• Final Report Year: 2020

Final Report Abstract

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) sind wiederkehrende Entzündungen im Dünndarm und Dickdarm, die mit Bauchscherzen und blutigen Durchfällen einhergehen und in den meisten Fällen ein Langzeitbehandlung mit antientzündlichen und immunsuppressiven Medikamenten notwendig machen. Sie treten vor allem bei jungen Menschen auf und betreffen deren Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit. Leider spricht ein Teil der Patienten nicht auf die etablierten Medikamente an oder kann diese aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen nicht einnehmen. Daher besteht ein großer Bedarf, Zielmoleküle für neue spezifische Therapien zu identifizieren. In diesem Projekt untersuchten wir die Funktion der Interleukin-1-assoziierten Kinase 1 für die Darmentzündung durch Verwendung von IRAK1KO Mäusen. Im T-Zelltransfer-Colitismodell konnten wir eine relevante zellintrinsische Funktion von IRAK1 in CD4+ T-Lymphozyten nachweisen. Signaltransduktion durch IRAK1 war für die Funktion und Akkumulation entzündungsfördernder Th1/Th17-Zellen im Colon wichtig. Zudem zeigte sich eine erhöhte Aktivierung von IRAK1 in Immunzellen im Darmgewebe von CED-Patienten mit aktiver Entzündung. Diese Befunde weisen auf eine wichtige Funktion von IRAK1 für die Darmentzündung hin und rechtfertigen weitere Untersuchungen zur spezifischen Funktion verschiedener IRAK in humanen Immunzellen und Nicht-Immunzellen des Darms mit dem Ziel, neue Angriffspunkte für spezifische Therapien der CED zu identifzieren.

Publications

• IRAK1 Drives Intestinal Inflammation by Promoting the Generation of Effector Th Cells with Optimal Gut-Homing Capacity. The Journal of Immunology (2015) 195(12):5787-5794
  Heiseke, A.F., Jeuk B.H., Markota A., Straub T., Lehr H.A., Reindl W., and Krug A.B.
  
• Roquin Suppresses the PI3K-mTOR Signaling Pathway to Inhibit T Helper Cell Differentiation and Conversion of Treg to Tfr Cells. Immunity (2017) 47(6):1067- 1082.e12
  Essig K., Hu D., Guimaraes J.C., Alterauge D., Edelmann S., Raj T., Kranich J., Behrens G., Heiseke A., Floess S., Klein J., Maiser A., Marschall S., Hrabĕ de Angelis M., Leonhardt H., Calkhoven C.F., Noessner E., Brocker T., Huehn J., Krug A.B., Zavolan M., Baumjohann D., Heissmeyer V.
  
• Enteric Virome Sensing-Its Role in Intestinal Homeostasis and Immunity. Viruses (2018) 10(4):146
  Metzger R.N., Krug A.B., Eisenächer K.
  
• (2019): The Role of Interleukin-1 Receptor-associated Kinase 1 in Experimental Murine Colitis, Dissertation, Technische Universität München
  Jeuk, Benjamin
  
• Comparison of iron-reduced and iron-supplemented semisynthetic diets in T cell transfer colitis. PLoS One (2019) 5;14(7):e0218332
  Markota, A., Metzger, R., Heiseke, A.F., Jandl, L., Dursun, E., Eisenächer, K., Reindl, W., Haller, D., Krug, A.B.
  
• Increased Incidence of Colon Tumors in AOM-Treated Apc1638N/+ Mice Reveals Higher Frequency of Tumor Associated Neutrophils in Colon Than Small Intestine. Frontiers in Oncology (2019) 9:1001
  Metzger, R., Maruskova, M., Krebs, S., Janssen, K.P. and Krug, A.B.