Molecular and genetic interaction of the polarity proteins Par3 and aPKC in skin carcinogenesis

• Applicants: Professorin Dr. Sandra Iden; Professorin Dr. Carien Niessen
• Subject Area: Dermatology ; Cell Biology
• Term: from 2014 to 2018
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 252588851

• Final Report Year: 2019

Final Report Abstract

Nicht-melanotischer Hautkrebs zählt zu den häufigsten Krebsarten weltweit und verzeichnet stetig steigende Inzidenz, unter anderem verursacht durch ein steigendes Lebensalter und erhöhte UV-Exposition. Veränderungen in der Architektur und Polarität von Zellen sind typische Merkmale von Tumorgeweben, die mit Krebswachstum, Invasion und Metastasierung assoziiert werden. Wie die Architekur von Tumorzellen reguliert wird und welchen Einfluss dies auf die Umgebung des Tumors hat, ist bisher weitestgehend ungeklärt. In der Vergangenheit haben wir bedeutende Funktionen der Polaritätsproteine aPKCλ und Par3, die miteinander interagieren können, in der Regulation von epidermalem Stammzellerhalt, Differenzierung und Überleben von Keratinozyten sowie Entzündungsprozessen der Haut aufgedeckt. Vor allem konnten wir zeigen, dass epidermale Inaktivierung von Par3 die Papillombildung hemmt, während es gleichzeitig die Entstehung von Keratoakanthomen deutlich begünstigt. Dies deutete auf eine kontextabhängige Funktion von Par3 in der Bildung verschiedener Hauttumore hin. Im hier geförderten Versuchsvorhaben haben wir untersucht, ob aPKCλ und Par3 genetisch interagieren und ob sie überlappende oder spezifische Funktionen in der Förderung bzw. Unterdrückung bestimmter Hauttumore ausüben. Hierfür wurden Mäuse mit epidermaler Deletion von Par3, aPKCλ oder beiden Polaritätsproteinen generiert und in einem chemischen Karzinogenesemodell auf Tumorbildung und -progression hin analysiert. Verlust von Par3, aPKCλ oder beiden Proteinen resultierte in vergleichbar stark reduzierter Tumoranzahl und verzögertem Tumorauftreten, jedoch auch in erhöhter Tumorzellinvasion. Dies zeigt auf, dass Par3 und aPKCλ gemeinsam die Hauttumorigenese fördern. Unsere molekularen Analysen ergaben, dass aPKCλ und Par3 in der Förderung von Akt-, ERK- und NFB-Signalling während des initialien Tumorwachstums kooperieren, während aPKCλ zusätzich vor allem den Zelltod verhindert. In der inflammatorischen Phase steuern Par3/aPKCλ gemeinsam Stat3-Aktivierung und Hyperproliferation. Während die reduzierten inflammatorischen Signale in Par3/aPKCλ-defizienten Mäusen unerwarteterweise nicht zu Veränderungen von Karzinogen-induzierten Immunzelleinwanderungen beitragen, fanden wir eine spezifische Reduktion der Anzahl von IL4-Rezeptor-positiven stromalen Makrophagen in allen mutanten Mauslinien. Dies suggeriert, dass epidermales aPKCλ und Par3 die Ausbildung eines tumorförderlichen Mikromilieus begünstigen. Weiterhin identifizierten wir spezifische Funktionen von Par3 in der Unterdrückung von Keratoakanthomen sowie von aPKCλ in der Steuerung dermaler Immunzellpopulationen. Zusammenfassend konnten wir durch Kombination obiger Mausmodelle erstmals die genetische Interaktion der Polaritätsproteine Par3 und aPKCλ in Tumorigeneseprozessen, aber auch bisher unbekannte, voneinander unabhängige in vivo-Funktionen der einzelnen Gene in verschiedenen Stadien der Ras-induzierten Tumorigenese identifizieren.

Publications

• Mammalian aPKC/Par polarity complex mediated regulation of epithelial division orientation and cell fate. Exp. Cell Research 328:296-302
  Vorhagen S and Niessen CM
  
• Par Proteins in Tumor Formation and Progression. In: Cell Polarity 2. Role in Development and Disease. Springer 2015, VIII. ISBN 978-3-319-14466-5
  Mescher M, Iden S
  
• (2016) Par3A is dispensable for the function of the glomerular filtration barrier of the kidney. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 311: F112-9
  Koehler S, Tellkamp F, Niessen CM, Bloch W, Kerjaschki, D, Schermer B, Benzing T and Brinkkoetter PT
  
• The epidermal polarity protein Par3 is a non-cell autonomous suppressor of malignant melanoma. J Exp Med. 2017 Feb;214(2):339-358
  Mescher M, Jeong P, Knapp S, Rübsam M, Saynisch M, Kranen M, Landsberg J, Schlaak M, Mauch C, Tüting T, Niessen CM, Iden S
  
• (2018) Antagonizing AATF-mediated tolerance to proliferation dependent genotoxic stress allows efficient therapeutic targeting of KRAS-driven cancer. Oncogene, 37(11):1503-1518
  Welcker D, Jain M, Khurshid S, Jokić M, Höhne M, Schmitt A, Frommolt P, Niessen CM, Spiro J, Persigehl T, Wittersheim M, Büttner R, Fanciulli M, Schermer B, Reinhardt HC, Benzing T, Höpker K
  
• Shared and independent functions of aPKCλ and Par3 in skin tumorigenesis. Oncogene, 2018 Sep;37(37):5136-5146
  Vorhagen S, Kleefisch D, Persa OD, Graband A, Saynisch M, Schwickert A, Leitges M, Niessen CM, Iden S