Pathophysiologie der familiären hemiplegischen Migräne: Untersuchungen an einem neu entwickelten transgenen SCN1A Mausmodell

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Tobias Freilinger; Professor Dr. Nikolaus Plesnila
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 252832957

Die Familiäre Hemiplegische Migräne (FHM) ist eine schwere, autosomal-dominante Variante der Migräne mit Aura. In der Arbeitsgruppe der Antragsteller wurde mittels positioneller Klonierung SCN1A als drittes FHM-Gen identifiziert (Dichgans*, Freilinger* et al. Lancet 2005)1; SCN1A kodiert für einen spannungsabhängigen neuronalen Natriumkanal (Nav1.1), der maßgeblich für die Generierung und Propagation von Aktionspotentialen verantwortlich ist. Bisherige Daten bei Überexpression von Nav1.1 Kanälen mit FHM-assoziierten Mutationen in kultivierten Zellen deuten überwiegend in Richtung eines Funktionsverlustes des Kanals bei Patienten mit FHM (Kahlig, ..., Freilinger et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2008). Wie mutierte Nav1.1 Kanäle aber zur Migräne und zur assoziierten Aura führen, ist bisher weitgehend unklar.Vor diesem Hintergrund haben die Antragsteller mittels homologer Rekombination ein knock-in (KI) Mausmodell für eine repräsentative humane SCN1A-Mutation (L1649Q) generiert, um die Mechanismen der Nav1.1-vermittelten Migräne- und Aura-Entstehung aufzudecken.Nach einer grundlegenden Charakterisierung der Tiere in Bezug auf Biochemie und Histologie sollen mit Hilfe dieses neuen Tiermodells folgende Hypothesen überprüft werden: 1.) Bei Scn1a knock-in Tieren kommt es zum Auftreten von paroxysmalen neurologischen Funktionsstörungen. 2.) Als Korrelat dieser paroxysmalen Funktionsstörungen zeigen Scn1a knock-in Tiere eine erhöhte Suszeptibilität für die Auslösung von cortical spreading depolarisations (CSD), des wahrscheinlichen Korrelats der Migräneaura.3.) Scn1a knock-in Tiere zeigen neurophysiologische Veränderungen, die eine neuronale Hyperexzitabilität erklären können. Geplant sind daher im einzelnen folgende Untersuchungen:1.) eine multimodale funktionelle Charakterisierung der Scn1a L1649Q KI Tiere mit einem Schwerpunkt auf Migränemanifestationen und epileptischen Anfällen, 2.) eine Untersuchung der Auswirkungen der Mutation auf experimentell induzierte CSD in vivo, 3.) die elektrophysiologische Charakterisierung der Mutation in primären neuronalen Zellkulturen von Scn1aL1649Q KI Tieren sowie komplementär von akuten Gehirnschnitten und spontaner neuronaler Netzwerkaktivität.Von den geplanten Untersuchungen versprechen wir uns wesentliche Einblicke in die Pathophysiologie der FHM und der Migräne im Allgemeinen, die als Grundlage für die Entwicklung neuer Therapieansätze genutzt werden können. Mutationen in SCN1A sind neben der FHM auch mit Epilepsie vergesellschaftet. Wir haben Zugriff auf ein transgenes Epilepsie-Mausmodell mit einer Mutation der unmittelbar an L1649 angrenzenden Aminosäure (R1648H). An den somit möglichen unmittelbaren Vergleich dieser Tiere mit unserer Migränemaus knüpft sich die Hoffnung auf ein besseres Verständnis der differentiellen Mechanismen von Migräne vs. Epilepsie, zweier häufiger und phänotypisch überlappender neurologischer Erkrankungen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen