Pathophysiology of familial hemiplegic migraine: analysis of a newly generated transgenic SCN1A mouse model
Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
Final Report Abstract
In diesem Projekt gelang es, unser Verständnis der bisher kaum verstandenen zellulären und elektrophysiologischen Pathophysiologie der FHM3, einer schweren Form der Migräne mit Aura, entscheidend zu vertiefen: Wir konnten zeigen, dass die Scn1a L1649Q Mutation 1) einen zerebralen und einen kardialen Phänotyp aufweist, 2) der kardiale Phänotyp pharmakologisch komplett aufgehoben werden kann, 3) zu einer Erniedrigung der Auslöseschwelle von CSDs führt, 4) einen gain-of-function Effekt auf den Nav1.1 Natriumkanals hat, 5) eine erhöhte Aktivität inhibitorischer Interneurone zu Folge hat. Basierend auf diesen Ergebnissen können wir folgende Schlussfolgerungen ziehen, die wahrscheinlich große klinische Relevanz besitzen: unsere Ergebnisse legen nahe, dass 1. die FHM3 durch eine gain-of-function Mutation von Nav1.1 Natriumkanälen auf Interneuronen vermittelt wird. Auf Basis dieser Erkenntnisse konnten wir diese Natriumkanäle als Zierstrukturen für eine mögliche Therapie der FHM3 und möglicherweise anderer Migräneformen mit Aura identifizieren; 2. Interneurone an der Auslösung von CSDs beteiligt sind. Das ist ein neurobiologisch sehr interessanter Befund, da diese Zellpopulation bisher nicht als Mitspieler in diesem Prozess angesehen wurde. Damit haben wir einen entscheidenden neuen Beitrag zur zellulären Pathophysiologie von CSDs erbracht.
Publications
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(2021): Hyperexcitable interneurons trigger cortical spreading depression in an Scn1a migraine model. In: J Clin Invest 131 (21)
Eva Auffenberg, Ulrike Hedrich, Holger Lerche, Michael Pusch, Martin Dichgans, Nikolaus Plesnila, Tobias Freilinger
