Identifikation neuer Signalwege von Heterotaxie-basierten angeborenen Herzfehlern

• Antragstellerin: Professorin Dr. Melanie Philipp
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 252863006

Angeborene Herzdefekte stellen die häufigsten Fehlbildungen bei Geburt dar. Sie können eine große Belastung für das Neugeborene bedeuten und erfordern nicht selten Operationen noch in der ersten Lebenswoche. Viele Forschungsvorhaben wurden daher in den letzten Jahren unternommen, um die molekularen Grundlagen von angeborenen Herzdefekten zu eruieren. Ein Ansatz von mehreren Labors bestand in der groß angelegten Sequenzierung von Patienten, wodurch bis heute mehr als 400 Krankheits-assoziierte Genloci identifiziert werden konnten. Allerdings wurde aus diesen Studien auch geschlossen, dass selbst die Analyse von mehr als 10 000 Patienten nicht genügt, um alle Gene zu identifizieren, die die Entstehung von angeborenen Herzdefekten begünstigen. Wir verfolgen deshalb alternative, komplementäre Strategien und haben die Hypothese formuliert, dass es gemeinsame molekulare oder subzelluläre Nenner geben muss, welche die Herzentwicklung maßgeblich beeinflussen. Ein solcher gemeinsamer Nenner kann ein metabolischer Prozess sein, in dem mehrere Signalkaskaden zusammenlaufen, aber auch eine Struktur innerhalb der Zelle. In der Tat wurde bereits eine solche Struktur postuliert, nämlich das Zilium. Mithilfe von Zilien wird eine große Bandbreite von Prozessen während der Embryonalentwicklung kontrolliert. Als Konsequenz einer Ziliendysfunktion ergeben sich sogenannte Ziliopathien, die einzelne oder mehrere Organsysteme betreffen können. Eine solche Multiorgan-Ziliopathie ist die Heterotaxie. Hier entsteht über eine Dysfunktion spezialisierter Zilien ein Defekt in der Links-Rechts (LR) Asymmetrieentwicklung, welche zu einer scheinbar zufälligen Anordnung der inneren Organe führt. Die Mehrheit dieser Heterotaxiepatienten leidet zudem an schweren Herzdefekten. Mithilfe eines ‚Small Compound-Screen’ in Zebrafischembryonen haben wir versucht, neue Schlüsselfaktoren und die genannten gemeinsamen Nenner zu identifizieren. Als Messgröße haben wir Aberrationen von der normalen LR Asymmetrie verwendet. Dies hat zur Identifikation des Mitochondriums als ein grundlegendes Kontrollorgan für sowohl die Zilien- als auch Herzentwicklung geführt. So besitzen Heterotaxiepatienten mit einem angeborenen Herzfehler häufiger Genvarianten, die zu schadhaften Mutationen in mitochondrialen Proteinen führen und im Zebrafischexperiment heterotaxieähnliche Phänotypen hervorrufen. Wie das Mitochondrium jedoch genau auf sich bildende Zilien einwirkt, ist noch nicht bekannt und soll daher in der folgenden Förderperiode untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen