Development of cmyb-independent macrophages from the primitive hematopoiesis
Final Report Abstract
Während dieses Forschungsvorhabens am King’s College London im Labor von Prof. Dr. Geissmann und am Imperial College London im Labor von Dr. Dionne konnten einige wesentliche Resultate zur Unterscheidung von Makrophagenlinien aus unterschiedlichen hämatopoetischen Ursprüngen erzielt werden, sowie zur Funktion von Gewebsmakrophagen in der Stressantwort und unter physiologischen Bedingungen am Modell der Fruchtfliege. Einzelne Aspekte, die im Forschungsvorhaben beschrieben wurden, konnten nicht weiter vertieft oder bearbeitet werden, da das Labor von Prof. Dr. Geissmann kurz nach Beginn des Stipendiums nach New York, USA umgezogen ist und ich meinen Forschungsaufenthalt in der Arbeitsgruppe von Dr. Marc Dionne am Imperial College London weitergeführt habe. So steht z.B. die Identifikation eines spezifischen Markers der cmyb-unabhängige Gewebsmakrophagen noch aus. Allerdings wurde in Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Ralf Stumm (Universität Jena) gezeigt, dass die Expression des Chemokinrezeptors CXCR4 auf Zellen aus der definitiven Hämatopoese und somit cmyb-abhängigen myeloiden Zellen limitiert ist. In CXCR4GFP-Reportermäusen konnten die beiden Linien klar voneinander getrennt werden, da alle analysierten cmyb-unabhängigen Gewebsmakrophagen keine Expression von CXCR4GFP zeigten. Um zu verhindern, dass die Expression von CXCR4 eventuell auf cmyb-unabhängigen Gewebsmakrophagen induziert werden kann, z.B. in einer Entzündung oder in einem Krankheitsmodell, und trotzdem eine Unterscheidung zwischen den beiden Linien möglich ist, wurde das CXCR4CreERT2 x Rosa26Lsl-Tomato-Mausmodell entwickelt. Es konnte gezeigt werden, dass durch Injektion von Tamoxifen eine stabile Markierung der myeloiden Zellen aus der definitiven Hämatopoese mit sehr hoher Effizienz generiert werden kann. Somit wurde ein Mausmodell, in dem man in verschiedensten Krankheitsmodellen die beiden Makrophagen-Zelllinien unterscheiden kann, gefunden. Dies erlaubt weiterhin auch spezifische Gendeletionen in den zirkulierenden myeloiden Zellen und den Gewebsmakrophagen aus der definitiven Hämatopoese durchzuführen. Dies wird dazu beitragen die unterschiedlichen Funktionen dieser beiden Makrophagen-Systeme zu verstehen. Ich konnte weiterhin wichtige Ergebnisse zum Verständnis der Funktion von Gewebsmakrophagen in der Stressantwort im metabolischen Syndrom in der Fliege erzielen. So konnte gezeigt werden, dass Makrophagen in der Fruchtfliege bei fettreicher Ernährung die Lipide in der Nahrung via den Scavenger-Rezeptors Croquemort erkennen. Über Aktivierung der Jun-Kinase basket kommt es dann zur Ausschüttung des Zytokins upd3, welches eine Überaktivierung des Jak/STAT-Signalweges in zahlreichen Organen induziert, was wiederum zu Insulin-Insensitivität führt. Depletion der Makrophagen oder Deletion von upd3 in den Makrophagen führen zu einer Verbesserung der Insulin-Insensitivität, einer Abnahme der Hyperglykämie und einer Verlängerung der Lebenszeit auf fettreicher Ernährung. Die Resultate werden nun in Folgeprojekten im Maus-Modell evaluiert. Ein weiteres Folgeprojekt wird momentan weiter von mir am Imperial College London bearbeitet. Hier soll die Funktion der Makrophagen zur Erhaltung der Gewebshomöostase in adulten Muskeln in der Fruchtfliege evaluiert werden.
Publications
- (2015). Development and function of tissue resident macrophages in mice. Semin. Immunol. 27, 369–378
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(See online at https://doi.org/10.1016/j.smim.2016.03.017) - (2015). Macrophage-derived upd3 cytokine causes impaired glucose homeostasis and reduced lifespan in Drosophila fed a lipid-rich diet. Immunity 42, 133–144
Woodcock, K.J., Kierdorf, K., Pouchelon, C.A., Vivancos, V., Dionne, M.S., and Geissmann, F.
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Kierdorf, K., and Dionne, M.S.
(See online at https://doi.org/10.1016/j.devcel.2016.07.008)
