Die molekulare Funktion der T-Box Transkriptionsfaktoren Tbx2 und Tbx3 in der Entwicklung und Aufrechterhaltung des Epithels des Harntrakts in der Maus

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Kispert
• Subject Area: Entwicklungsbiologie ; Nephrologie ; Reproduktionsmedizin, Urologie
• Term: since 2014
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 253342581

Die Komponenten des oberen Harnsystems, Nieren und Harnleiter, und des unteren Harnsystems, Blase und Harnröhre, entwickeln sich aus verschiedenen epithelialen und mesenchymalen Vorläufergeweben durch hoch integrierte zelluläre Programme der Musterung, Proliferation und Differenzierung während der Embryonalentwicklung. Obwohl kongenitale Anomalien in diesem Organsystem (CAKUT) häufig sind, kennen wir heute nur einen Bruchteil der Gene, die die normale Entwicklung regulieren, und deren Mutation Anomalien verursacht.Unsere Arbeit in der ersten Förderperiode charakterisierte die beiden nah verwandten T-Box Transkriptionsfaktoren TBX2 und TBX3 als neue und essentielle Regulatoren der Entwicklung der epithelialen Vorläufergewebe des oberen und des unteren Harntrakts in der Maus. Beide Proteine sind im Epithel des nephrischen Gangs, in der Ureterknospe und im Ureter und Sammelrohrsystem koexprimiert. Ein konditioneller Verlust von Tbx2 oder von Tbx3 in diesen Geweben führt partiell zu Hydroureter- und Megaureterbildung, der gleichzeitige Verlust der Funktion der beiden Gene resultiert in einem Spektrum von CAKUT-ähnlichen Anomalien inklusive Megaureter, Ureter- und Nierenagenese und renalen Hypo- und Dysplasien mit Zystenbildung bei Geburt. Unsere weitergehenden Analysen zeigten, dass die Zytodifferenzierung des Ureter- und Sammelrohrepithels gestört ist, und dass es zu einer verfrühten und ektopischen Aktivierung eines Sammelrohrdifferenzierungsprogramms im Ureter kommt. Tbx2 und Tbx3 werden ebenfalls im Epithel der sich entwickelnden und reifen Blase exprimiert, wo sie für die Bildung eines stratifizierten und differenzierten Urothels essentiell sind. In einem zweiten Förderabschnitt wollen wir durch eine Kombination von genetischen Methoden in der Maus und Transkriptions- und Proteomanalysen ein tieferes Verständnis der molekularen Funktion der T-Box Transkriptionsfaktoren TBX2 und TBX3 in der Entwicklung und Aufrechterhaltung der Urothelien des oberen und unteren Harntrakts erzielen. Wir wollen dabei- die molekularen Veränderungen analysieren, welche durch Verlust und Gewinn der Tbx2/Tbx3 Genfunktion in diesen Kontexten hervorgerufen werden- Zielgene von TBX2/TBX3 identifizieren und funktionell charakterisieren- die regulatorische Einheit charakterisieren, in der diese Transkriptionsfaktoren eingeordnet sind- und Proteininteraktionspartner identifizieren und charakterisieren, welche für die Transkriptionsregulation von TBX2/TBX3 in diesen Geweben wichtig sind.Wir erwarten von diesen Experimenten neue Einsichten in die molekularen Programme, welche die Entwicklung und die Aufrechterhaltung des Urothels des oberen und des unteren Harntrakts in der Maus steuern, in die molekulare Funktion zweier wichtiger Transkriptionsfaktoren und in die Pathobiologie von angeborenen Missbildungen des Harntraktes, wie sie auch in Neugeborenen in großer Zahl zu finden sind.

• DFG Programme: Sachbeihilfen