Zellspezifische Rolle des Stress-responsiven Gens Immediate early Response-3 (IER3) in der intestinalen Entzündung & Karzinogenese

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Arlt; Professor Dr. Heiner Schäfer
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 253375373

Dem Stressantwortgen Immediate early response-3 (IER3) kommt eine duale Rolle bzgl. der Regulation von Entzündung und Tumorigenese zu. So geht in epithelialen Zellen sowie Tumorzellen von IER3 eine proapoptotische, in Immunzellen hingegen eine anti-apoptotische Wirkung aus. Diesem Wirkungsdualismus liegt eine differenzielle Modulation von NF-kappaB sowie der ERK- und PI3K/Akt-Signalwege zugrunde. Jüngste Untersuchungen an konstitutiv ier3-defizienten Mäusen zeigten entsprechend konträre Ergebnisse zur Rolle von IER3 hinsichtlich inflammatorischer Prozesse, z.B. der Dextran-Sodium-Sulfate (DSS)-induzierten Kolitis sowie der entzündlichen Karzinogenese des Darmes (CAC). Ein Teil der Diskrepanz dieser Ergebnisse wurde einer bisher nicht näher charakterisierten Funktion von IER3 in Makrophagen und T-Lymphozyten zu geschrieben. Der ganz offensichtlich großen Komplexität der pathophysiologischen Wirkung von IER3 Rechnung tragend, sollen entsprechende Studien hinsichtlich der DSS-Kolitis und der CAC (DSS/Azoxymethan-Modell) anhand konditioneller ier3 knock-out Mäuse erfolgen, bei denen gezielt die Auswirkungen einer IER3 Defizienz im Darmepithel, in myeloiden Zellen (hier v.a. Makrophagen) und CD4 T-Zellen (hier v.a. Th17-Zellen) analysiert werden sollen. Anhand dieser Versuche sollten sich detaillierte Hinweise zur physiologischen Bedeutung von IER3 sowohl im epithelialen als auch im leukozytären Kompartment hinsichtlich der intestinalen Stressadaptation ergeben, sowie ein genaueres Verständnis der Rolle von IER3 als Immunmodulator und Tumorsuppressor.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen