Charakterisierung der immunologischen Mikroumgebung bei der chronisch lymphatischen Leukämie unter Berücksichtigung rekurrenter genomischer Aberrationen sowie Aufdeckung immunologisch vermittelter Resistenzmechanismen gegenüber neuen Therapiestrategien

• Antragstellerin: Dr. Jennifer Edelmann, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 253404103

Die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Leukämie der westlichen Hemisphäre. Der klinisch variable Verlauf macht deutlich, dass es sich nicht um eine homogene Erkrankung handelt. Genomische Aberrationen und Mutationen sind von großer prognostischer Bedeutung, doch können intrinsische Defekte der CLL-Zelle allein die individuellen Krankheitsverläufe nicht hinreichend vorhersagen. Mit großer Wahrscheinlichkeit tragen extrinsische Faktoren aus der Mikroumgebung zu Pathogenese, klinischem Verlauf und Therapieansprechen bei. Hinweise für eine Veränderung der Mikroumgebung durch den malignen Zellklon liegen vor. Es konnten durch die CLL induzierte funktionelle Veränderungen in T-Zellen gezeigt werden. Diese tragen dazu bei, ein Milieu zu schaffen, in dem sich der maligne Zellklon weiter ausbreiten kann.Zentrale Hypothese des vorgeschlagenen Projektes ist, dass verschiedene genetisch determinierte Subgruppen der CLL zu unterschiedlichen Veränderungen der hämatopoetischen Mikroumgebung führen.Daher soll nach einer detaillierten genomischen Charakterisierung der Proben eine Charakterisierung zellulärer Komponenten der Mikroumgebung vorgenommen werden in Bezug auf ihre Lokalisation, Funktion und Interaktion mit den CLL-Zellen. Veränderungen der immunologischen Mikroumgebung beeinflussen wahrscheinlich auch das Therapieansprechen. Ein erstes Beispiel für genetisch determiniertes Ansprechen auf eine Immuntherapie bei der CLL ist der ausbleibende Effekt durch die Hinzunahme von Rituximab zur konventionellen Chemotherapie bei Fällen mit NOTCH1-Mutation. Wenn intrinsische Defekte als Ursache dieser Resistenz ausgeschlossen werden können, wirft dies die Hypothese auf, dass eine gestörte Interaktion zwischen der CLL-Zelle und der wirkungsvermittelnden Immun-Effektorzelle zugrunde liegt.Die Behandlung der CLL verändert sich mehr und mehr zu zielgerichteten, zytostatikafreien Ansätzen unter Einbeziehung des Immunsystems. Neue monoklonale Antikörper und chimäre Antigen-Rezeptoren setzen funktionierende Effektorzellen und ein funktionierendes Komplementsystem unmittelbar voraus. Darüber hinaus gewinnen Inhibitoren der B-Zell-Rezeptor-Signalweges, BCL2-Inhibitoren und immunmodulierende Substanzen zunehmend Bedeutung. Diese Substanzen sind aktuell Gegenstand klinischer Studien und erste Ergebnisse zeigen hohe Ansprechraten bei akzeptabler Verträglichkeit. Jedoch zeichnet sich auch für diese Substanzen ab, dass nicht alle Subgruppen in gleichem Ausmaß profitieren. Mit einer wachsenden Rolle des Immunsystems bei den Wirkmechanismen von Therapeutika, steigt die Wahrscheinlichkeit, dass Dysfunktion von Immunzellen zur Entstehung von Resistenzen beitragen. Die Daten aus dem hier vorgeschlagenen Projekt können wertvolle Informationen liefern bei der Aufdeckung solcher Resistenzmechanismen sowie bei der Identifikation von Therapiestrategien, die diese Resistenzen überwinden können.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Dr. John G. Gribben