Regulation der Tumor-fördernden Monozyten-Infiltration und Makrophagen-Polarisierung durch HuR in Tumorzellen

• Antragsteller: Professor Dr. Bernhard Brüne; Privatdozent Dr. Tobias Schmid
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 254118769

Das mRNA Bindeprotein HuR (human antigen R) trägt über posttranskriptionelle Regulationseffekte zur Progression vieler Tumore bei. Allerdings ist der Einfluss von HuR in Tumorzellen auf das Tumormikromilieu weitgehend unverstanden. Das Tumormikromilieu fördert jedoch die Tumorprogression und ist durch die Infiltration von Monozyten und deren Differenzierung zu Tumor-assoziierten Makrophagen (TAM) charakterisiert, welche alle Schritte des Tumorwachstums fördern. Wir überprüfen daher die Hypothese, dass die Expression von HuR in Tumorzellen die Monozytenmigration und deren Polarisierung zu TAM beeinflusst und so zur Regulation der Tumorprogression beiträgt. Um die Kommunikation zwischen Tumorzellen und Monozyten/Makrophagen unter der Kontrolle von HuR zu untersuchen, nutzen wir Hepatokarzinomzellen (HepG2) und schalten HuR durch shRNA-Technologie aus oder überexprimieren HuR. Nach Kultivierung dieser Zellen als 3D Tumor-Sphäroide verfolgen wir die Infiltration humaner Monozyten und deren Polarisierung zu TAM. Ziel ist es, die HuR-abhängigen Faktoren, die eine Infiltration/Polarisierung beeinflussen, zu identifizieren und deren kausale Funktion zu beweisen. Dazu schalten wir die Bildung solcher Faktoren in Tumorzellen gezielt aus. Darüber hinaus charakterisieren wir die molekularen Mechanismen der HuR-abhängigen Regulation der ausgewählten Kandidatenfaktoren im Detail. Nach der Verifikation unsere Beobachtungen in Mauszellen (Hepa 1-6 Zellen) überprüfen wir dann in einem syngenen Tumorgraftmodell die in vitro Befunde in vivo. Unsere Untersuchungen sollen unser Verständnis zur Rolle von HuR in Tumorzellen bei der Ausprägung der Tumormikroumgebung, insbesondere bezüglich des Verhaltens von Makrophagen, verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen