Membran Mikropartikel apoptotischer Zellen: Molekulare Charakterisierung, immunfunktionelle Kapazität und Bedeutung in der Pathogenese des systemischen Lupus Erythematodes
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Erforschung extrazellulärer Vesikel ist ein junges, innovatives Forschungsfeld. Erst in den letzten Jahren wurde erkannt, dass extrazelluläre Vesikel eine Vielzahl immunologischer Prozesse beeinflussen können. So wurden diese Vesikel als wichtige Vermittler der Zell-Zell Kommunikation oder als Regulatoren von Immunantworten beschrieben. Auch im Hinblick auf die Entstehung von Autoimmunerkrankungen wird immer wieder die Bedeutung extrazellulärer Vesikel diskutiert. Derzeit werden (nach Nomenklatur der International Society for Extracellular Vesicles) die folgenden Typen extrazellulärer Vesikel unterschieden: 1) Exosomen: Kleine (<200nm) von Kompartimenten des Zellinneren freigesetzte Vesikel; 2) Mikrovesikel: Diese Vesikel sind größer (200-1000nm) und werden von der Zelloberfläche abgeschnürt; 3) Apoptotic bodies: Große Vesikel die im Rahmen des programmierten Zelltodes (Apoptose) freigesetzt werden. In jüngster Zeit wurde deutlich, dass extrazelluläre Vesikel sich aus einer weit größeren Zahl heterogener Subtypen zusammensetzen. Diese sind bislang nur zum Teil charakterisiert. Im Rahmen dieses Projektes wollten wir uns daher auf diese Charakterisierung fokussieren und die immunfunktionelle Kapazität der unterschiedlichen Vesikel untersuchen. Als erste Arbeitsgruppe haben wir auch den jeweiligen Stimulus berücksichtigt, der einer Vesikel-Freisetzung zugrunde liegt (Aktivierung der Zelle oder Induktion von Apoptose). Dies ist insbesondere von Bedeutung, da eine fehlregulierte Apoptose für die Entstehung des systemischen Lupus Erythematodes (SLE) eine zentrale Rolle spielt. Schließlich wollten wir erarbeiten, ob extrazelluläre Vesikel eine Rolle in der Pathogenese des SLE spielen. Wir konnten im Rahmen der Förderperiode als erste Arbeitsgruppe unterschiedliche Vesikel (insbesondere im Hinblick auf den, zur Freisetzung der Vesikel führenden Stimulus) systematisch charakterisieren. Es wurde ein umfassendes Protein Profil für die Vesikel Subtypen erarbeitet und wir konnten neue Markerproteine (z.B. für Vesikel apoptotischer Zellen) identifizieren. Auch die Morphologie dieser Vesikel wurde von systematisch untersucht. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass unterschiedliche Vesikel immunkompetente Zellen wesentlich in deren Funktion beeinflussen (Makrophagen, TLymphozyten). Als einen der zugrunde liegenden Mechanismen konnten wir den Transfer Genetischer Informationen (sog. microRNAs) in immunkompetente Zellen belegen. Dies ist im Hinblick auf die Pathogenese des SLE sehr interessant, da wir weiterhin zeigen konnten, dass sich das microRNA Profil, sowie das Protein Profil der Vesikel bei SLE Patienten von dem gesunder Probanden unterscheidet. Schließlich konnten wir ein in vivo (Maus-)Modell etablieren in dem wir nun die Relevanz extrazellulärer Vesikel für die Entstehung des SLE weiter untersuchen werden. Unsere Vordaten hierzu sind vielversprechend. Unsere Daten leisten somit einen entscheidenden Beitrag zum Verständnis der Biologie und Funktion extrazellulärer Vesikel, sowohl unter physiologischen Bedingungen, als auch in der Entstehung von Autoimmunerkrankungen, wie dem SLE.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Impaired suppressive capacity of activation-induced regulatory B cells in Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheum 2014, 66(10):2849-61
Gao N, Dresel J, Gellert R, Störch H, Eckstein V, Venigalla RKC, Schwenger V, Max R, Blank N, Ho AD, Lorenz HM, Tretter T
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Apoptotic cell-derived membrane microparticles and IFN-α induce an inflammatory immune response. J Cell Sci. 2015, 128(14):2443-53
Niessen A, Heyder P, Krienke S, Blank N, Tykocinski LO, Lorenz HM, Schiller M
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The proteasome inhibitior bortezomib depletes plasma cells and ameliorates clinical manifestations ofrefractory systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2015, 74:1474-1478
Alexander T, Sarfert R, Klotsche J, Kühl AA, Rubbert-Roth A, Lorenz HM, Rech J, Hoyer BF, Cheng Q, Waka A, Taddeo A, Wiesener M, Schett G, Burmester GR, Radbruch A, Hiepe F, Voll RE
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Unconventional apoptosis of polymorphonuclear neutrophils (PMN): Staurosporine delays exposure of phosphatidylserine and prevents phagocytosis by MΦ-2 macrophages of PMN. Clin Exp Immunol. 2015, 179(1):75-84
Franz S, Munoz LE, Heyder P, Herrmann M, Schiller M
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Activated human B cells induce inflammatory fibroblasts with cartilage-destructive properties and become functionally suppressed in return. Ann Rheum Dis 2016, 75: 924-932
Störch H, Zimmermann B, Resch B, Tykocinski LO, Moradi B, Horn P, Blank N, Rehart S, Thomsen M, Lorenz HM, Neumann E, Tretter T
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Analysis of FOXP3+ regulatory T cell subpopulations in peripheral blood and tissue of patients with systemic lupus erythematosus. Immunol Res 2017
Schmidt A, Rieger CC, Venigalla RKC, Éliás S, Max R, Lorenz HM, Gröne HJ, Krammer PH, Kuhn A
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Extracellular vesicles mediate intercellular communication: Transfer of functionally active microRNAs by microvesicles into phagocytes. Eur J Immunol. 2017, 47(9):1535-1549
Classen L, Tykocinsky LO, Wiedmann F, Birr C, Schiller P, Tucher C, Krienke S, Raab MS, Blank N, Lorenz HM and Schiller M
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Microvesicles released by apoptotic human neutrophils suppress proliferation and IL-2/IL-2 receptor expression of resting T helper cells. Eur J Immunol. 2017, 47(5):900-910
Shen G, Krienke S, Schiller P, Nießen A, Neu S, Eckstein V, Schiller M, Lorenz HM, Tykocinski LO
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Extracellular Vesicle Subtypes released from activated or apoptotic T-Lymphocytes Carry a Specific and Stimulus-dependent Protein Cargo. Front Immunol. 2018, 9:534
Tucher C, Bode K, Schiller P, Claßen L, Birr C, Souto-Carneiro MM, Blank N, Lorenz HM, Schiller M
