Selbstorganisierende Polymer-Cyclopeptid-Konjugate als multifunktionelle Wirkstoffträgersysteme

• Antragsteller: Professor Dr. Johannes Brendel
• Fachliche Zuordnung: Polymermaterialien ; Pharmazie ; Präparative und Physikalische Chemie von Polymeren
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 254346192

Das beantragte Projekt befasst sich mit der Untersuchung von Polymer-Cyclopeptid-Konjugaten, die zu Nanoröhren aggregieren, und deren Anwendung als Wirkstoffträgersysteme. Cyclopeptide (CP) formen röhrenförmige Aggregate aufgrund starker Wasserstoffbrückenbindungen. Mit der Anbindung von Polymeren an CPs entstehen lösliche Nanoröhren mit einstellbarer Länge und Durchmesser. Einige solche Verbindungen, unter anderem mit responsiven, aber auch anderen funktionellen Polymeren, wurden bereits näher untersucht. Die Flexibilität und Vielseitigkeit der Systeme bieten einen vielversprechenden Ansatz wichtige Fragestellungen in der Pharmazie zu lösen, wie den Effekt von Anisotropie auf die Zellinteraktion, und die einfache Einbindung von zielspezifischen Rezeptoren. Die Verwendung von zytotoxischen Kupferkomplexen während der Synthese beschränkt allerdings bisher den Einsatz in biologischen Systemen. Kernaspekte dieser Arbeit sind daher: 1. die Entwicklung kupferfreier Reaktionen für die Anbindung der Polymere an die Peptide, 2. der Einfluss von Form und Größe der Trägersysteme auf die Zellinteraktion, 3. die Herstellung von responsiven und zielspezifischen Wirkstoffsystemen.Obwohl kupferkatalysierte Azid-Alkin-Cycloadditionen als äußerst effizient gelten und zudem orthogonal zur Peptidchemie und kontrollierten radikalischen Polymerisationen sind, gestaltet sich die vollständige Entfernung des Kupfers als schwierig. Das erste Ziel ist es daher, kupferfreie Reaktionen für die Verbindung von Polymeren und CPs zu entwickeln, die z.B. auf der Cyclooctin-Azid-Addition oder der Reaktion zwischen Amin und Isocyanat basieren. Anschließend wird die Aggregation der Konjugate untersucht, um genaue Struktur-Eigenschafts-Beziehungen aufzustellen, die auch den Einfluss von Kettenart und Länge umfassen. Ausgehend davon kann das Aspektverhältnis der Nanoröhren variiert werden und in vitro deren Wechselwirkung mit Zellen studiert werden. Die Ergebnisse tragen sicher dazu bei, den Einfluss der Form auf die Zelladhäsion, die Endozytose und den Transport durch Gewebe besser zu verstehen. Im zweiten Jahr werden mit Hilfe der RAFT-Polymerisation (Reversible Additions-Fragmentierungs Kettenübertragung) und Klick-Chemie funktionelle Homo- und Blockcopolymere synthetisiert. Das beinhaltet unter anderem Einheiten mit Tarnfunktion, die eine Phagozytose unterdrücken, pH- und temperaturresponsive Systeme und spezifische Antikörper. In Verbindung mit CPs können so durch Aggregation verschiedener Konjugate auf einfachste Art multifunktionale Systeme erschaffen werden. Die Vielseitigkeit dieser Methode ermöglicht eine freie Kombination von zielgerichteten Gruppen, Tarneinheiten und responsiven Polymeren. Solche Nanoröhren werden schließlich in vitro auf ihre Selektivität und Effizienz untersucht. Zusammengefasst beinhaltet das Projekt eine detaillierte Studie von Polymer-CP-Konjugate mit dem Ziel einfach zugängliche, funktionelle und effiziente Wirkstoffträgersysteme zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Australien, Großbritannien
• Beteiligte Institution: University of Warwick; Department of Chemistry; Monash University ; Faculty of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences
• Gastgeber: Professor Sébastien Perrier, Ph.D.