Die Bedeutung von seltenen Varianten in lysosomalen Genen in der Pathogenese der Parkinson- Krankheit

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Günther Deuschl; Professor Dr. Andre Franke; Dr. Franziska Hopfner; Professor Dr. Michael Krawczak; Professor Gregor Kuhlenbäumer, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 254694855

Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine der häufigsten schweren neurodegenerativen Krankheiten. Es existiert keine kausale Therapie. Die PD ist meistens genetisch komplex und wesentlich seltener monogen.GWAS müssen sich auf eine kleine Zahl häufiger Varianten pro Gen beschränken. Große Exom Sequenzierungsprojekte haben in jüngster Zeit gezeigt, dass die Mehrzahl der seltenen Varianten im proteinkodierenden Bereich Allelfrequenzen zwischen 1:1000 und <1:10.000 aufweist. Die beste Methode zur Untersuchung seltener Varianten ist die DNA-Sequenzierung. Ergebnisse aus GWAS erklären nur einen kleinen Teil der geschätzten Erblichkeit. Ein Teil der fehlenden Erblichkeit ist durch seltene Varianten bedingt. Die Bedeutung seltener Varianten wurde schon für zahlreiche Krankheiten, z.B. Alzheimer Demenz, gezeigt. Bislang wurde die Rolle seltener Varianten nicht in großen Stichproben untersucht, da eine Sanger Sequenzierung extrem teuer wäre. Next-Generation-Sequencing (NGS) ist eine neue, kostengünstigere Alternative zur Erzeugung großer Mengen von Sequenzdaten.Lysosomen spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese der PD. Alpha-Synuclein (a-Syn) ist ein Schlüsselprotein in der Pathogenese der sporadischen PD. Alpha-Syn aggregiert spontan und ist Hauptbestandteil der intraneuronalen Lewy-Körper. Lysosomen bauen lösliches und aggregiertes a-Syn über unterschiedliche Wege ab. Aggregiertes und anderweitig verändertes a-Syn beeinträchtigt die lysosomale Funktion. Große Studien haben gezeigt, dass seltene heterozygote Varianten im Glucocerebrosidase-Gen (GBA) eine starke Assoziation mit PD zeigen. Diese Varianten behindern den Abbau von a-Syn. Lysosomen sind auch am Abbau defekter Mitochondrien beteiligt. Diese Funktion ist bei der PD ebenfalls eingeschränkt. Darüber hinaus haben mehrere bei monogener PD ursächliche Gene eine lysosomale Funktion (z.B. LRRK2, VPS35, PINK1, PARK2, ATP13A2).Wir schlagen vor, 18 sorgfältig ausgewählte lysosomale Gene bei 2500 PD-Patienten und 2500 Kontrollen zu sequenzieren. Hierbei wird eine bereits erprobte sehr ökonomische aber trotzdem gründliche Sequenzanalyse durch eine erprobte DNA-Pooling Strategie gewährleistet. Diese Daten werden uns nicht nur einen detaillierten Blick auf die Rolle von seltenen Varianten in lysosomalen Genen bei der PD vermitteln, sondern auch einzigartige Daten für die Testung und Entwicklung neuer statistischer Verfahren zur Assoziationsuntersuchung seltener Varianten sein. Da seltene Varianten oft einen großen Einfluss auf die Genfunktion haben, können sie auch biologische Untersuchungen zur Rolle lysosomaler Gene in der Pathogenese der PD voranbringen. Die Universität Kiel ist ein idealer Ort zur Durchführung einer solchen Studie, da die Antragsteller Expertise auf allen beteiligten Gebieten aufweisen (Parkinson: G. Deuschl; Neurogenetik: G. Kuhlenbäumer; NGS: A. Franke, Statistische Genetik: M. Krawczak). Außerdem verfügen wir über eine der größten NGS Einrichtungen in Deutschland..

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen