Die Rolle von C-terminalen Verkürzungen des SAA-Proteins für die Bildung von Fibrillen und die Induktion der AA-Amyloidose

• Antragsteller: Dr. Christian Haupt
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 254967848

Die systemische AA-Amyloidose ist eine konformationelle Erkrankung, die sowohl bei Tieren, als auch bei Menschen auftritt und durch AA-Amyloidfibrillen verursacht wird. Diese Filamente bestehen aus N-terminalen Fragmenten des Serum Amyloid A (SAA)-Proteins. Verschiedene klinische Varianten der Krankheit sind mit spezifischen SAA-Fragmenten assoziiert. Dies deutet auf einen Zusammenhang zwischen unterschiedlichen Fibrillen-Stämmen und der unterschiedlichen Ausprägungen der Erkrankung hin. Um diese Hypothese zu untersuchen, soll die Beziehung zwischen C-terminaler Verkürzung, Proteolyse und Fibrillenbildung, sowie der strukturelle Effekt von C-terminalen Verkürzungen auf die Proteinstruktur und die Entstehung von Fibrillen analysiert werden. Diese Ergebnisse bilden die Voraussetzung, um zu untersuchen, ob und wie die Effizienz der Induktion der Fibrillierung von der Fibrillenstruktur oder der Komplementarität der Sequenz (Artengrenze) beeinflusst wird und ob bestimmte Fibrillenmorphologien in der Lage sind, ihr spezifischen strukturellen oder phänotypischen Eigenschaften zu übertragen. Die geplanten Experimente umfassen biochemische, biophysikalische und zellbiologische Untersuchungen, sowie Tierversuche an Mäusen. Aus den erwarteten Ergebnissen sollen sich grundlegende Informationen für das Verständnis der Eigenschaften und molekularen Ursachen der AA-Amyloidose und über die Wirksamkeit von gemeinsamen molekularen Mechanismen in verschiedenen konformationellen Erkrankungen ableiten lassen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen