Entwicklung von Organochalkogen-Katalysatoren als nachhaltiges Konzept für die selektive Aminierung und Halogenierung ungesättigter Kohlenwasserstoffe im Kontext der bioinspirierten Synthese medizinrelevanter Natur- und Wirkstoffe
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel des Emmy Noether Programms war die Entwicklung neuartiger, teils asymmetrischer Selen-katalysierter Verfahren zur oxidativen Funktionalisierung von Alkenen. Hierbei lag der Fokus der geplanten Vorhaben primär auf der Entwicklung von neuen Aminierungs- und Halogenierungsreaktionen sowie auf der mechanistischen Untersuchung und Anwendung elektrophiler Selen-Katalysen in der Naturstoffsynthese. Ausgangspunkt für die im Rahmen dieses Forschungsprogramms durchgeführten Studien waren die in unserem Arbeitskreis entwickelten Selen-katalysierten allylischen und vinylischen Aminierungsreaktionen von einfachen Alkenen bzw. Cycloalkenen unter Nutzung von N-Fluorbenzolsulfonimid (NFSI) als terminales Oxidationsmittel und Stickstoffquelle. Aufbauend auf der Erkenntnis, dass Diaryldiselenide in Gegenwart geeigneter Oxidationsmittel als Vorläufer für hoch wirksame Lewis-Säuren (sog. Selen-π-Säuren) zur chemoselektiven Aktivierung von olefinischen π-Bindungen fungieren, wurde zu Beginn des Emmy Noether-Programms untersucht, inwiefern sich diese katalytischen Eigenschaften für die intramolekulare C(sp2)–H Aminierung eignen. Im Zuge dieser Studien konnte gezeigt werden, dass lediglich 2.5 Mol-% (PhSe)2 und 1.05 Äquivalente NFSI ausreichend sind, um eine Reihe an ortho-vinylierten Sulfonaniliden sowie deren N-heterozyklischen Pyridinanaloga in die entsprechenden Indol- bzw. Azaindolderivate mit guten bis exzellenten Ausbeuten und hoher Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen zu überführen. Neben der Funktionalisierung von C(sp2)–H Bindungen gelang auch erstmals die Selen-katalysierte oxidative Veresterung einer sp3-hybridisierten C–H Einheit. Ausgehend von ortho-cinnamylierten Benzoesäuren konnten des Weiteren verschieden substituierte Phthalide in Ausbeuten von bis zu 81% dargestellt werden. Um die allgemeine Tragfähigkeit unseres Selen-π-Säure Katalysekonzeptes auch in der Darstellung von sechsgliedrigen Heterozyklen zu demonstrieren, wurde versucht, ortho-vinylierte Homobenzylaminderivate in Gegenwart von NFSI und 5 Mol-% (PhSe)2 in die entsprechenden Tetrahydroisochinoline zu überführen. Obschon die gewünschten Produkte in einigen Fällen isoliert werden konnten, wurde der intermolekulare Einbau der Sulfonimidgruppe aus dem NFSI als Konkurrenzprozess beobachtet. Der Umstand, dass in Grenzfällen nukleophile Komponenten, die aus den Oxidationsmitteln stammen (sog. endogene Nukleophile), als Konkurrenten selbst gegenüber intramolekularen Nukleophilen fungieren können, veranlasste uns zu dem Entwurf eines vollkommen neuartigen dualen Selen-Katalysekonzeptes. Durch den Einsatz eines kationischen Photoredox-Co-Katalysators, dessen Gegenion keine relevanten nukleophilen Eigenschaften aufweist, gelang uns nicht nur die Vermeidung der Konkurrenz zwischen endo- und exogenen Nukleophilen (exogenes Nukleophil = Nukleophil, das nicht aus dem Oxidans stammt), sondern auch erstmals die Nutzbarmachung von Umgebungsluft als terminales, ökologisch unbedenkliches und kostenloses Oxidationsmittel. Unter Anwendung der photo-aeroben Selen-π-Säure- Katalyse gelangen uns verschiedene, teils bis dato in der Literatur völlig unbekannte Funktionalisierungsreaktionen an Alkenen. So konnten beispielsweise einfache, nicht aktivierte Carbonsäuren mit Alkenen oxidativ verestert werden. Auch eine intramolekulare Variante zum Aufbau von Lactonen ausgehend von ungesättigten Carbonsäuren ließ sich über dieses neue Katalyseverfahren sehr leicht realisieren. Der letztgenannte Prozess wurde zudem als Ausgangspunkt für eine ausgedehnte mechanistische Studie zur Aufklärung des Katalysezyklus genutzt. Auf der Grundlage von massenspektrometrischen Methoden in Kombination mit Isotopenmarkierungsstudien konnte einerseits gezeigt werden, dass O2 als 4-Elektronen-Akzeptor fungiert und H2O als einziges Nebenprodukt gebildet wird. Andererseits konnten Hinweise darauf gefunden werden, dass oligomere kationische Selenspezies des Typs (PhSe)nm+ (n ≥ 3; m ≥ 1) katalytisch relevant sein könnten. Diese Annahme konnte anschließend in cyclovoltammetrischen Untersuchungen bestätigt werden. Ergänzt wurden diese Arbeiten durch kinetische NMR-Experimente, mittels derer unter anderem die Oxidation von Selenofunktionalisierungsaddukten als geschwindigkeitsbestimmender Schritt identifiziert werden konnte. Die gewonnenen Erkenntnisse konnten anschließend erfolgreich in dem ersten literaturbekannten Beispiel einer aeroben Phosphatierung von einfachen Alkenen unter Nutzung nicht aktivierter Phosphorsäurediester als Phosphatquelle eingesetzt werden. Zudem konnte das Anwendungspotential dieses Katalysekonzeptes auch in der Totalsynthese des (+)-Griechischen Tabaklactons demonstriert werden, in der die Bildung eines Tetrahydropyranringes durch oxidative Se-katalysierte Veretherung eines trisubstituierten Alkens ermöglicht wurde. In der Zusammenschau belegen die gewonnen Ergebnisse, dass die Selen-π-Säure-Katalyse ein vielseitig anwendbares methodisches Konzept ist, dessen Potential bis zum heutigen Tage nicht erschöpfend genutzt wird. Mithin bietet dieses Forschungsgebiet auch in der Zukunft vielversprechende Entwicklungsmöglichkeiten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Chem. Eur. J. 2015, 21, 7030. “Selenium-Catalyzed C(sp3)–H Acyloxylation: Application in the Expedient Synthesis of Isobenzofuranones”
F. Krätzschmar, M. Kaßel, D. Delony, A. Breder
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/chem.201406290) - Org. Lett. 2015, 17, 2748. “Selenium-Catalyzed Oxidative C(sp2)–H Amination of Alkenes Exemplified in the Expedient Synthesis of (Aza-)Indoles”
S. Ortgies, A. Breder
(Siehe online unter https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5b01156) - Org. Chem. Front. 2016, 3, 314. “Iodine(III)-mediated oxidative intramolecular arene-alkene coupling exemplified in the synthesis of phenanthrenes”
C. Depken, F. Krätzschmar, A. Breder
(Siehe online unter https://doi.org/10.1039/C5QO00361J) - Org. Lett. 2016, 18, 2856. “Oxidative Allylic Esterification of Alkenes by Cooperative Selenium-Catalysis Using Air as the Sole Oxidant”
S. Ortgies, C. Depken, A. Breder
(Siehe online unter https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6b01130) - ACS Catal. 2017, 7, 5828. “Oxidative Alkene Functionalizations via Selenium-π-Acid Catalysis”
S. Ortgies, A. Breder
(Siehe online unter https://doi.org/10.1021/acscatal.7b01216) - ACS Catal. 2017, 7, 7578. “Mechanistic and Synthetic Investigations on the Dual Selenium-π-Acid/Photoredox Catalysis in the Context of the Aerobic Dehydrogenative Lactonization of Alkenoic Acids”
S. Ortgies, R. Rieger, K. Rode, K. Koszinowski, J. Kind, C. M. Thiele, J. Rehbein, A. Breder
(Siehe online unter https://doi.org/10.1021/acscatal.7b02729) - Org. Lett. 2017, 19, 1478. “Synthesis of (+)-Greek Tobacco Lactone via a Diastereoablative Epoxidation and a Selenium-Catalyzed Oxidative Cyclization”
S. Leisering, I. Riano, C. Depken, L. Gross, M. Weber, D. Lentz, R. Zimmer, C. B. W. Stark, A. Breder, M. Christmann
(Siehe online unter https://doi.org/10.1021/acs.orglett.7b00484) - ACS Catal. 2018, 8, 10901. "Mechanistic Studies on the Anodic Functionalization of Alkenes Catalyzed by Diselenides"
M. Wilken, S. Ortgies, A. Breder, I. Siewert
(Siehe online unter https://doi.org/10.1021/acscatal.8b01236) - Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 2459. “Photocatalytic Aerobic Phosphatation of Alkenes”
C. Depken, F. Krätzschmar, R. Rieger, K. Rode, A. Breder
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/anie.201711599) - Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 17130. "Light-Driven Single-Electron-Transfer Processes as an Enabling Principle in Sulfur- and Selenium-Multicatalysis"
A. Breder, C. Depken
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/anie.201812486)
