Physiologische Funktion und pathophysiologische Relevanz des Anionentransportproteins Slc26a9 im Bronchialepithel und im Darm, und seine Interaktion mit dem Anionenkanal CFTR

• Antragstellerin: Professorin Dr. Ursula Seidler
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 255182918

Epithelialer Anionentransport spielt neben vielen anderen Funktionen eine wesentliche Rolle für die Aufrechterhaltung der epithelialen Schutzfunktionen in allen bisher untersuchten Organen. Die Slc26 Genfamilie der multifunktionellen Anionentransporter mit 10 Mitgliedern spielt dabei eine wichtige, aber inkomplett verstandene Rolle. Slc26a9 wird mit hohen Expressionsleveln in Magen und Lunge exprimiert, gefolgt von Duodenum, einigen Gehirnarealen, spezialisierten Zellen im Tubulus der Niere, in einigen neuronalen Zellen und den Keimdrüsen. Seine Transporteigenschaften werden kontrovers diskutiert. Seine physiologische Funktion ist weitgehend unklar. Wir konnten kürzlich zeigen, dass Slc26a9-defiziente Mäuse die Fähigkeit zur Magensäuresekretion verlieren und im späten Stadium prämaligne Läsionen entwickeln. Wir fanden ebenfalls, dass Slc26a9 Knockout-Mäuse nicht in der Lage sind, bei IL-13 vermittelter Entzündung des Bronchialbaums eine Anionenleitfähigkeit zu aktivieren, die die vermehrte Sekretion von Schleim verflüssigt. Polymorphismen im Slc26a9 Gen sind bei Mukoviszidosepatienten mit erhöhtem Risiko für Mekoniumileus und bei Schizophreniepatienten mit neurokognitiven Defekten assoziiert, und werden auch bei Asthmapatienten gehäuft beobachtet. Aus den genannten Gründen wollen wir im beantragten Projekt die physiologische und pathophysiologische Rolle von Slc26a9 in Lunge und Dünndarm sowie die molekulare Interaktion von Slc26a9 mit CFTR aufklären. Mit diesen Untersuchungen werden wichtige neue Erkenntnisse über die molekulare Regulation der Anionen-, Flüssigkeits- und Bikarbonatsekretion in der Lunge und im Duodenum erzielt, neue Angriffspunkte für schleimlösende Therapien in den Atemwegen und schleimhautschützende Therapien im Dünndarm möglich sein, und ein besseres Verständnis obstruktiver und peptischer Erkrankungen sowie der zystischen Fibrose ermöglicht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen