Funktion von lncRNAs in der Entwicklung & Regeneration der Retina.

• Antragsteller: Dr. Jörg Hackermüller; Dr. Mike O. Karl
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 255324742

Regenration ist in Säugern auf bestimmte Gewebe beschränkt - Mechanismen hierfür sind unklar. Rezente Studien legen nahe, dass diese Beschränkung durch Induktion bestimmter regenerativer Programme überwunden werden könnte. Neuronale Regenration ist im zentralen Nervensystem (ZNS) von Säugetieren höchst beschränkt und kann Zellverluste durch Degeneration nicht kompensieren. Die Retina ist Teil des ZNS und Retinadegenration eine Ursache für Sehverlust. Eine Frage ist, ob Zellen, die neurodegenerative Prozesse überstehen regeneratives Potential besitzen. Die Retina könnte ein Modellsystem darstellen, um Beschränkungen ihrer Regeneration, sowie ihre Überwindung in Säugern zu studieren. In Fischen agiert Müller Glia (MG) als adulte Stammzellen und regeneriert Neuronen. Retina in adulten Säugern zeigt keine physiologische Neurogenese, enthält aber MG. MG regenerieren endogen keine Neuronen, zeigen aber unter pathologischen Bedingungen Veränderungen analog zur Verletzungsantwort anderer ZNS-regionen, die als reaktive Gliose bezeichnet werden. Wir stellen die Frage, ob Gliose eine aberrante oder unvollständige Regenration ist oder davon unabhängig ist. Wir konnten als erste zeigen, dass eine spezifische Stimulation Regeration aus MG in adulten Mäusen ermöglicht. Unsere Vorarbeiten zeigen nun, dass Neuronen effizient aus juvenilen, nicht aber aus adulten MG regenerieren. Retinale Zellen entwickeln sich aus multipotenten Progenitorzellen (RPC). Während der Embryonalentwicklung schalten RPC von proliferierend zu differenzierend. Die Mechanismen, die Erhaltung, Verlust und Gewinnung von Stammzelleigenschaften durch RPC zugrunde liegen sind nicht bekannt, scheinen jedoch von einem Gelichgewicht epigenetischer Modifikationen abzuhängen. In neuronalen Progenitoren interagieren DNA Methylierung und differentielle Chromatinmodifikation von Polycomb Zielgenen, insbesonderer von PRC2, und führen so zur Einschränkung von Multipotenz und Festlegung der Differenzierung. PRC2 wird dabei von ncRNAs an den genomischen Wirkungsort geführt und beeinflusst retinale Entwicklung direkt. Wir stellen die Hypothese auf, dass (1) dem Umschalten zwischen Stammzelle und Differenzierung in RPC und der altersabhängigen Einschränkung der Regenration in MG gemeinsame Mechanismen zugrunde liegen; (2) diese Kontrolle auf epigenetischer Ebene unter Beteiligung von PRC2 erfolgt; (3) währen dieser Prozesse differentiell exprimierte lncRNAs PRC2 an den Wirkungsort lenken. Wir schlagen daher vor Transkriptome von proliferierenden versus differenzierenden RPC, MG von beschädigten versus Kontrolle in juveniler und adulter Retina zu vergleichen. Wir zielen insbesondere auf die Identifizierung von lncRNAs, die in RPC mit Stammzelleigenschaften assoziiert sind, in juvenilen nicht aber adulten MG durch Schaden induziert werden und PRC2 gebunden sind. Für ausgewählte Kandidaten soll ihrer Rolle in retinaler Regenration untersucht und genomische Bindestellen im Komplex mit PRC2 bestimmt werden.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1738: Neue Funktionen von nicht kodierenden Ribonukleinsäuren während der Entwicklung, Plastizität und Erkrankung des Nervensystems