Synthese, Radiomarkierung, in vitro und in vivo Evaluierung heterobivalenter peptidischer Liganden für eine verbesserte spezifische PET-Bildgebung humanen Brustkrebses

• Antragstellerin: Professorin Dr. Carmen Wängler
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 255841900

Ziel des Projektes ist die Entwicklung heterobivalenter peptidischer Liganden, die sowohl an den GRP (gastrin releasing peptide) als auch den NPY(Y1) (neuropeptide Y1) Rezeptor binden, da anhand von humanen Biopsien gezeigt werden konnte, dass humaner Brustkrebs und seine Metastasen ein sehr heterogenes Rezeptor-Expressionsprofil aufweisen, jedoch in den allermeisten Fällen zumindest einer beider Rezeptoren in ausreichender Dichte für eine erfolgreiche Bildgebung mittels PET vorhanden wäre. Daher sollte die Konjugation von zwei monomeren, an den GRPR und den NPY(Y1)R bindenden Peptiden in einer bivalenten Verbindung resultieren, die in radiomarkierter Form die Visualisierung des allergrößten Teils humaner Brustkarzinome erlaubt. Hierdurch würde die spezifische, rezeptorvermittelte Bildgebung humanen Brustkrebses mittels PET wesentlich verbessert.Im Rahmen des Projektes sollen daher systematisch verschiedene Heterodimere, die an GRPR und NPY(Y1)R binden, hergestellt, radiomarkiert und zunächst in vitro hinsichtlich ihrer biologischen Aktivität (Bindungsaffinität der einzelnen Teile des Heterodimers zum jeweiligen Rezeptor, Tumorzellbindung und -aufnahme) untersucht werden, um Struktur-Wirkungs-Beziehungen dieser Heterodimere und für eine in vivo Tumorbildgebung geeignete Konjugate zu ermitteln. Um zu zeigen, dass sich durch diese Heterodimerisierung tatsächlich Radiotracer mit verbesserten in vivo Tumortargeting-Eigenschaften und verbesserter Pharmakokinetik erhalten lassen, werden die Derivate mit den besten in vitro Eigenschaften abschließend in vivo im Vergleich mit beiden monomeren Referenzverbindungen im tumortragenden Tier mittels µPET/CT untersucht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen