Synthesis, radiolabeling, in vitro and in vivo evaluation of heterobivalent peptidic ligands for an improved and specific PET imaging of human breast carcinomas
Nuclear Medicine, Radiotherapy, Radiobiology
Final Report Abstract
Ziel der Arbeiten war es, herauszufinden, ob es möglich ist, aus zwei monospezifischen peptidischen Liganden, die jeweils an den GRPR oder den NPY(Y1)R binden, eine chemisch einheitliche, heterobivalente, bispezifische Verbindung zu generieren, die sich mit einem Positronenemitter radiomarkieren lässt und grundsätzlich in der Lage ist, eine GRPR- und NPY(Y1)R-bispezifische Bildgebung über eine spezifische Interaktion mit beiden Zielrezeptoren zu ermöglichen. Mittels dieses Ansatzes ließe sich die molekulare Bildgebung vor allem des humanen Brustkrebses mit Hinblick auf Spezifität und Sensitivität erheblich verbessern. Die Ergebnisse der Arbeiten zeigen, dass die in vivo Pharmakokinetik der entwickelten Verbindungen bislang noch nicht für einen klinischen Einsatz geeignet ist, dass es aber dennoch möglich ist, heterobivalente, GRPR- und NPY(Y1)R-spezifische Radioliganden herzustellen, die in der Tat eine Tumoraufnahme über beide Peptid-Teile des Liganden und damit mittels beider auf humanem Brustkrebs hauptsächlich überexprimierten Ziel-Rezeptoren zeigen. Somit konnten wir hier erstmals den Beweis erbringen, dass das Konzept der Entwicklung bispezifischer GRPR- und NPY(Y1)R-bindender Radioliganden zur sensitiveren molekularen Bildgebung humanen Brustkrebses mittels PET unter in vivo Bedingungen tragfähig und seine Weiterverfolgung äußerst vielversprechend ist. Die chemische Synthese der Zielverbindungen erwies sich als komplexer als erwartet, da diese zunächst nicht isoliert werden konnten oder sich die zunächst erfolgreich synthetisierten Verbindungen unter Lagerbedingungen wieder zersetzen. Letztlich konnte jedoch eine erfolgreiche Synthesestrategie erarbeitet werden, die chemisch stabile radiomarkierte Zielverbindungen ergab. Überraschend war weiterhin, dass keine der verwendeten humanen Brustkrebszelllinien, die für die in vitro Zellaufnahmestudien eingesetzt wurden und als Standardzelllinien für humanen Brustkrebs und teilweise auch die Expression des NPY(Y1)R (MCF-7-Zellen) eingesetzt werden, unter in vitro Bedingungen den NPY(Y1)-Rezeptor in ausreichender Dichte für die durchzuführenden Zellaufnahme- und Rezeptoraffinitätsstudien exprimierte. Nichtsdestotrotz konnte auf in vivo Ebene die Tragfähigkeit des untersuchten Ansatzes demonstriert werden, da unter in vivo Bedingungen im T-47D-Tumorzelltragenden Mausmodell nicht nur der GRPR, sondern auch der NPY(Y1)R in ausreichender Dichte exprimiert wurde und somit der Nachweis der Bi-Spezifität der entwickelten Verbindungen erbracht wie auch die synergistische Tumoraufnahme durch die Adressierung beider Zielrezeptoren gezeigt werden konnte.
Publications
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Design, synthesis and in vitro evaluation of heterobivalent peptidic radioligands targeting both GRP- and VPAC1-Receptors concomitantly overexpressed on various malignancies - Is the concept feasible? Eur J Med Chem. 2018, 155, 84-95
Lindner S, Fiedler L, Wängler B, Bartenstein P, Schirrmacher R, Wängler C
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Design, Synthesis, In Vitro, and Initial In Vivo Evaluation of Heterobivalent Peptidic Ligands Targeting Both NPY(Y1)- and GRP-Receptors - An Improvement for Breast Cancer Imaging? Pharmaceuticals 2018, 11(3), 65
Vall-Sagarra A, Litau S, Decristoforo C, Wängler B, Schirrmacher R, Fricker G, Wängler C
