Untersuchungen zu antigen-abhängigen und antigen-unabhängigen Funktionen myeloider Phagozytensubpopulationen in Immunabwehr und Aufrechterhaltung immunologischer Selbsttoleranz im Rahmen von Infektion und Entzündung.

• Antragsteller: Professor Dr. Stefan Uderhardt
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 255918677

Um den Organismus vor dem Eindringen pathogener Erreger zu schützen, nutzt das Immunsystem eine Vielzahl sowohl angeborener als auch adaptiver Abwehrmechanismen. Diese sind in der Lage mikrobielle Erreger effektiv zu bekämpfen, können jedoch auch körpereigenes Gewebe beträchtlich schädigen. Um kollateralen Gewebeschaden im Rahmen einer Infektion zu begrenzen, existieren verschiedene nacheinander geschaltete und ineinandergreifende immunologische Kontrollmechanismen. Hierbei nimmt die Präsentation von Antigenen an das adaptive Abwehrsystem eine Schlüsselfunktion ein. Im Rahmen einer Infektionen muss das Immunsystem zeitgleich zwei an sich gegensätzlichen Aufgaben nachkommen: Zum einen soll die effektive Abwehr eines Erregers durch die immunogene Präsentation mikrobieller Antigene erfolgen, zum anderen muss eine Präsentation von Autoantigenen und eine dadurch mögliche Autoimmunreaktion zuverlässig verhindert werden. Die zellulären und molekularen Mechanismen, die dieser dichotomen Aufgabenteilung im Entzündungsfokus zugrundeliegen wurden bislang jedoch nur unzureichend untersucht.In Vorarbeiten konnte der Antragssteller einen Antigensortierungsmechanismus auf der Grundlage funktioneller Spezialisierung myeloider Phagozytensubpopulationen identifizieren. Fremd-Antigene von Erregern wurden während einer Entzündung in inflammatorische Makrophagen aufgenommen, während gewebsständige Makrophagen vornehmlich Gewebedebride und Autoantigene entsorgten. Spezifische Lipidmediatoren koordinierten diese zellspezifischen Funktionen und limitierten dadurch die Aufnahme und Präsentation von Autoantigenen durch entzündliche Phagozyten.Die funktionelle Bedeutung und mechanistischen Grundlagen dieser initialen Beobachtung sollen nun im Rahmen dieses Antrages sowohl auf zellulärer als auch auf molekularer Ebene genauer untersucht werden. Es ist geplant, zunächst antigen-abhängige und -unabhängige Reaktionen verschiedener myeloider Zellpopulationen auf Stimuli wie pathogene Erreger und sterbende Körperzellen, sowie die daran beteiligten Rezeptoren und Signalwege eingehender zu erforschen. Weiterführend soll untersucht werden, wie diese Reaktionen unterschiedliche immunologische Funktionen sowohl einzelner Immunzellen unter entzündlichen und infektiösen Bedingungen vermitteln, als auch deren integrative Funktionalitäten im Verbund mit anderen Immunzellen. Hierdurch sollen weitere regulative Interaktionen aufgezeigt werden, welche im Gesamten sowohl Selbsttoleranz als auch zeitgleich eine Pathogen-gerichtete Immunabwehr ermöglichen. Im Kontext weiterer immunregulativer Mechanismen sollen die Ergebnisse dieses Vorhabens dabei helfen, weitere wichtige Komponenten des immunologischen Kontrollapparates zu identifizieren, deren Fehlfunktionen potenziell zu Entwicklung von Autoimmunerkrankungen führen können, um zukünftig neue Therapiemöglichkeiten erschließen zu können.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Dr. Ronald N. Germain, Ph.D.