Identifikation und Charakterisierung der Mechanismen und Relevanz von Inflammasomeaktivierung in Mastzellen

• Antragsteller: Professor Dr. Marcus Maurer
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 255956848

Neben der zentralen Funktion von Mastzellen (MZ) als Vermittler anaphylaktischer Reaktionen nach allergeninduzierter IgE-Vernetzung im adaptiven Immunsystem, werden MZ zunehmend als Schlüsselzellen des angeborenen Immunsystems betrachtet. Da MZ ein großes Repertoire an Signalrezeptoren exprimieren (Toll-like, Rig-like und Nod-like Rezeptoren u.a.), können sie wie Makrophagen und Dendritische Zellen bei Gefahr über endogene Moleküle oder durch pathogen-assoziierte molekulare Muster über diese Rezeptoren aktiviert werden. Inflammasome sind eine wichtige Klasse von Gefahrensensoren des angeborenen Immunsystems, die die frühe Immunantwort entscheidend gestalten und durch Interleukin-1 beta (IL-1beta) weitere Zellen rekrutieren. Dauerhafte Inflammasomeaktivierung ist bei vielen chronischen Erkrankungen, wie COPD, metabolischem Syndrom und Atherosklerose nachweisbar. Inflammasomeinhibition ist daher eine wichtige Zielfunktion neuer Medikamente. Vor kurzem wurde die zentrale Funktion von Inflammasomeaktiverung in MZ für die Entwicklung von autoinflammatorischen Hautkrankheiten beschrieben. Die Relevanz dieser Aktivierung in weiteren Hauterkrankungen ist bisher unbekannt. Im vorliegenden Antrag möchten wir die Rolle der Inflammasomeaktivierung in MZ in zwei etablierten Mausmodellen für MZ-vermittelte Hautentzündungen untersuchen: In chronischer Wundinfektion und UV-induzierter Dermatitis solaris. Chronische Wunden kompliziert durch bakterielle Superinfektion stellen eine zunehmende medizinische und ökonomische Belastung der Gesundheitssysteme dar, die mit einer MZ-Infiltration und vermehrter IL-1beta Produktion verbunden sind. Ebenso finden sich sterile Inflammasomeaktivierung und MZ-Infiltration bei UV-induzierter Dermatitis solaris, welche als Hauptrisikofaktor für Melanome angesehen wird. Unsere Vorarbeiten zeigen klar, dass humane und murine MZ verschiedene Inflammasome exprimieren und auf Inflammasome-spezifische Stimulation Histamin-unabhängig reagieren. Zu diesem Zweck haben wir eine Reportermaus entwickelt, die die Inflammasomeaktiverung durch Fluoreszenzexpression in allen Zellen in vivo darstellt. In einem zweiten Schritt wird die Entzündungsentwicklung untersucht, indem wir genetisch MZ-lose Mäuse mit MZ komplementieren, denen nur spezifische Inflammasome fehlen. Dadurch wird es möglich sein die Relevanz spezifischer Inflammasome für die Entzündungsreaktion der Haut nach Infektion oder UV-Strahlung genauer zu analysieren. Neben den Tierexperimenten wird gleichzeitig die Relevanz der Inflammasomeaktivierung in verschiedenen Hauterkrankungen in humanen MZ in vitro und in Hautbiopsien ex vivo untersucht. Abschließend werden wir den Effekt neu gefundener Inflammasomeinhibitoren und -aktivatoren auf die MZ-Aktivierung prüfen. Die im Antrag erzielten grundlagenwissenschaftlichen Erkenntnisse sollen somit gezielt genutzt werden, um neue therapeutische Perspektiven für MZ- und Inflammasome-vermittelte Hautkrankheiten zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Personen: Professor Dr.-Ing. Jürgen Lademann; Professor Dr. Eicke Latz