Photoschaltbare DNA-Interkalatoren zur gezielten Regulation der Transkription

• Antragsteller: Professor Dr. Heiko Ihmels; Professor Dr. Jochen Mattay; Professor Dr. Norbert Sewald
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 255999580

Photochrome Verbindungen haben ein großes Potenzial zur externen Stimulation chemischer und biochemischer Erkennungsprozesse. Unter Verwendung verschiedener molekularer Photoschalter (Azobenzolderivate, Diarylethene, Spiropyrane/-oxazine) sollen photoschaltbare Interkalatoren synthetisiert und strukturell sowie hinsichtlich ihrer Wechselwirkung mit DNA funktionell charakterisiert werden. Das bicyclische Depsipeptid Triostin A bzw. dessen Analogon TANDEM bilden die Vorbilder einer Klasse von Zielmolekülen, in denen das Peptid durch photoschaltbare Gruppen modifiziert wird. Die DNA-Bisinterkalatoren Triostin A und TANDEM gehören zur Familie der Chinoxalin-Antibiotika. Die beiden Chinoxalin-Einheiten sind über eine Amidbindung an ein bicyclisches Octadepsipeptid aus D-Serin, L-Alanin, N-Methyl-L-Cystein und N-Methyl-L-Valin gebunden, wobei die beiden Cysteinreste eine Disulfidbrücke bilden. TANDEM enthält keine N-Methylgruppen. Triostin A zeigt antibiotische Wirkung gegen gram-positive Bakterien, welche durch die Interkalation der Chinoxalin-Einheiten in die kleine Furche der DNA verursacht wird. Die dadurch bewirkten Strukturänderungen der DNA blockieren die DNA- und RNA-Polymerase. In eigenen Vorarbeiten zeigte sich, dass Azo-verbrückte TANDEM-Derivate interessante bistabile Schalter sind, die im Dunkeln sehr langsam vom cis- in den trans-Zustand isomerisieren. Aufbauend auf diesen Vorarbeiten sollen TANDEM-Derivate geometrisch so optimiert werden, dass sie neben der verbesserten Wasserlöslichkeit auch verbesserte Bindungseigenschaften an DNA aufweisen. Eine weitere Strategie, photoschaltbare Interkalatoren zu erhalten, ist der Ersatz der Chinoxalineinheit in TANDEM-Derivaten durch photoschaltbare Spiropyrane und Spirooxazine deren Interkalationsfähigkeit in der Merocyaninform bereits nachgewiesen wurde. Darüber hinaus wird die Konjugation von photoschaltbaren Spiropyranen mit DNA-bindenden heterocyclischen Polyamiden angestrebt. Die DNA-Bindungsfähigkeit soll in allen Fällen durch einen äußeren Stimulus (Licht) beeinflusst werden. Das photochemische Schalten wird es erlauben, die biochemischen Prozesse Replikation und Transkription in vitro etwa bei der PCR als auch innerhalb einer Zellpopulation zu synchronisieren und photochemisch auszulösen oder zu steuern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen