Regulation der Opioidtoleranz durch agonist-selektive Phosphorylierung endogener µ-Opioid-Rezeptoren in vivo
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Opioid-Analgetika sind wirksame Schmerzmittel, doch im Laufe der Zeit nimmt die Schmerzkontrolle ab, da sich eine Toleranz gegenüber Analgetika entwickelt. Die molekularen Mechanismen, die die Toleranz auslösen, sind bis heute ungeklärt. Wir haben zuvor gezeigt, dass die Desensibilisierung des My-Opioidrezeptors und die Interaktion mit ß-Arrestinen durch c-terminale Phosphorylierung gesteuert wird. Hier haben wir Knockin-Mäuse mit einer Reihe von Serin- und Threonin-Alanin-Mutationen erzeugt, die den Rezeptor zunehmend unfähig machen, ß-Arrestine zu rekrutieren. Die Desensibilisierung ist in Locus coeruleus-Neuronen der mutierten Mäuse gehemmt. Die Opioid-induzierte Analgesie ist verstärkt und die analgetische Toleranz ist stark vermindert. Überraschenderweise sind Atemdepression, Verstopfung und Opioid-Entzugserscheinungen unverändert oder verschlimmert, was darauf hindeutet, dass die ß-Arrestin-Rekrutierung nicht zur Schwere der Opioid-Nebenwirkungen beiträgt und somit vorhersagt, dass G-Protein-bevorzugende μ-Agonisten immer noch schwere unerwünschte Wirkungen hervorrufen können. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere Ergebnisse die c-terminale Multisite-Phosphorylierung als Schlüsselschritt identifizieren, der die akute Desensibilisierung des My-Opioidrezeptors und die langfristige Toleranz antreibt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2018) Multisite phosphorylation is required for sustained interaction with GRKs and arrestins during rapid mu-opioid receptor desensitization. Sci Signal 11
Miess, E., Gondin, A. B., Yousuf, A., Steinborn, R., Mosslein, N., Yang, Y., Goldner, M., Ruland, J. G., Bunemann, M., Krasel, C., Christie, M. J., Halls, M. L., Schulz, S., and Canals, M.
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(2018) Targeting multiple opioid receptors - improved analgesics with reduced side effects? Br J Pharmacol 175, 2857-2868
Günther, T., Dasgupta, P., Mann, A., Miess, E., Kliewer, A., Fritzwanker, S., Steinborn, R., and Schulz, S.
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(2019) Agonist-selective NOP receptor phosphorylation correlates in vitro and in vivo and reveals differential post-activation signaling by chemically diverse agonists. Sci Signal 12
Mann, A., Mouledous, L., Froment, C., O'Neill, P. R., Dasgupta, P., Gunther, T., Brunori, G., Kieffer, B. L., Toll, L., Bruchas, M. R., Zaveri, N. T., and Schulz, S.
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(2019) Phosphorylation-deficient G-protein-biased mu-opioid receptors improve analgesia and diminish tolerance but worsen opioid side effects. Nat Commun 10, 367
Kliewer, A., Schmiedel, F., Sianati, S., Bailey, A., Bateman, J. T., Levitt, E. S., Williams, J. T., Christie, M. J., and Schulz, S.
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(2020) Critical Assessment of G Protein-Biased Agonism at the mu-Opioid Receptor. Trends Pharmacol Sci 41, 947-959
Gillis, A., Kliewer, A., Kelly, E., Henderson, G., Christie, M. J., Schulz, S., and Canals, M.
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(2020) Low intrinsic efficacy for G protein activation can explain the improved side effect profiles of new opioid agonists. Sci Signal 13
Gillis, A., Gondin, A. B., Kliewer, A., Sanchez, J., Lim, H. D., Alamein, C., Manandhar, P., Santiago, M., Fritzwanker, S., Schmiedel, F., Katte, T. A., Reekie, T., Grimsey, N. L., Kassiou, M., Kellam, B., Krasel, C., Halls, M. L., Connor, M., Lane, J. R., Schulz, S., Christie, M. J., and Canals, M.
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(2020) Morphine-induced respiratory depression is independent of beta-arrestin2 signalling. Br J Pharmacol 177, 2923-2931
Kliewer, A., Gillis, A., Hill, R., Schmiedel, F., Bailey, C., Kelly, E., Henderson, G., Christie, M. J., and Schulz, S.
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(2021) HA-MOP knockin mice express the canonical micro-opioid receptor but lack detectable splice variants. Commun Biol 4, 1070
Fritzwanker, S., Mouledous, L., Mollereau, C., Froment, C., Burlet-Schiltz, O., Effah, F., Bailey, A., Spetea, M., Reinscheid, R. K., Schulz, S., and Kliewer, A.
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(2021) SR-17018 Stimulates Atypical micro- Opioid Receptor Phosphorylation and Dephosphorylation. Molecules 26
Fritzwanker, S., Schulz, S., and Kliewer, A.
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(2022) Attenuated G protein signaling and minimal receptor phosphorylation as a biochemical signature of low side-effect opioid analgesics. Sci Rep 12, 7154
Dasgupta, P., Mann, A., Polgar, W. E., Reinscheid, R. K., Zaveri, N. T., and Schulz, S.
