Regulation of opioid tolerance by agonist-selective phosphorylation of endogenous µ-opioid-receptors in vivo
Final Report Abstract
Opioid-Analgetika sind wirksame Schmerzmittel, doch im Laufe der Zeit nimmt die Schmerzkontrolle ab, da sich eine Toleranz gegenüber Analgetika entwickelt. Die molekularen Mechanismen, die die Toleranz auslösen, sind bis heute ungeklärt. Wir haben zuvor gezeigt, dass die Desensibilisierung des My-Opioidrezeptors und die Interaktion mit ß-Arrestinen durch c-terminale Phosphorylierung gesteuert wird. Hier haben wir Knockin-Mäuse mit einer Reihe von Serin- und Threonin-Alanin-Mutationen erzeugt, die den Rezeptor zunehmend unfähig machen, ß-Arrestine zu rekrutieren. Die Desensibilisierung ist in Locus coeruleus-Neuronen der mutierten Mäuse gehemmt. Die Opioid-induzierte Analgesie ist verstärkt und die analgetische Toleranz ist stark vermindert. Überraschenderweise sind Atemdepression, Verstopfung und Opioid-Entzugserscheinungen unverändert oder verschlimmert, was darauf hindeutet, dass die ß-Arrestin-Rekrutierung nicht zur Schwere der Opioid-Nebenwirkungen beiträgt und somit vorhersagt, dass G-Protein-bevorzugende μ-Agonisten immer noch schwere unerwünschte Wirkungen hervorrufen können. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere Ergebnisse die c-terminale Multisite-Phosphorylierung als Schlüsselschritt identifizieren, der die akute Desensibilisierung des My-Opioidrezeptors und die langfristige Toleranz antreibt.
Publications
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