Gewinnung neuer Erkenntnisse in der Regulation der Systemischen Eisenhomöostase.

• Antragstellerin: Professorin Dr. Andrea Ulrike Steinbicker
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 256183843

Für die Bildung von roten Blutkörperchen wird Eisen benötigt. Die präzise Regulation des hepatischen Hormones Hepcidin, welches der zentrale Eisenregulator des Körpers ist, bewirkt die Balance zwischen Eisenbedarf und ausreichender Zufuhr. Die Expression von Hepcidin wird durch Eisen oder Inflammation stimuliert. Hepcidin führt zu einer Internalisierung und Degradierung des Eisenexportkanals, so dass Eisen im Darm nicht mehr absorbiert werden kann und auch aus den Eisenspeichern, den Hepatozyten und Makrophagen, nicht mehr freigesetzt werden kann. Ein Anstieg von Hepcidin führt zur Entwicklung der Anämie der chronischen Erkrankung (ACD), ein absoluter oder relativer Mangel an Hepcidin führt zur Eisenüberladung, der sogenannten Hämochromatose. Beide Erkrankungen sind sehr häufig und beeinträchtigen die Gesundheit der Patienten. Das übergeordnete Ziel von Erstantrag sowie diesem Fortsetzungsantrag ist daher die Gewinnung neuer Erkenntnisse in der Regulation der systemischen Eisenhomöostase, um Therapiemöglichkeiten für Krankheiten zu entwickeln, die durch ein Ungleichgewicht von Hepcidin entstehen. Eine Hemmung des Bone morphogenetic protein (BMP) Signalweges senkt Hepcidin bei Inflammation im ACD-Mausmodell. Ferner zeigen Mäuse mit einer Defizienz des BMP Rezeptors einen Hepcidinmangel und eine Eisenüberladung.Im ersten Antrag wurde untersucht, welcher BMP Typ I Rezeptor für die Pathogenese der ACD wichtig ist. Protein-Protein-Interaktionen der BMP Typ I Rezeptoren ALK2 und ALK3 mit anderen Eisenregulations-Proteinen wurden in vitro bestimmt, sowie die Rolle von ALK2 und ALK3 in der Regulation der hepatischen Eisenhomöostase und der Entwicklung der Eisenüberladung charakterisiert. Unsere Daten zeigen, dass die Hepcidininduktion nicht nur von BMP Rezeptoren reguliert wird, sondern auch von anderen Proteinen, da Alk3 mit den Eisenregulations-Proteinen HFE und TfR2 in vitro interagiert. Ziel 1 des Fortsetzungsantrages ist daher, die gefundenen Protein-Interaktionen nun in vivo durch die Überexpression von Genen mittels Adeno-assozierter Viren in Mäusen mit und ohne Leber-spezifische Defizienz von Alk3 zu untersuchen, um relevante Interaktionen der Proteine in vivo darzustellen. Im zweiten Teilprojekt werden Eisenüberladungen durch bildgebende Verfahren auf Organebene mittels Kleintier-MRT, auf Einzelzell-Ebene mittels µXRF und LS-MCPM dargestellt. Im dritten Teilprojekt werden pathophysiologische Zusammenhänge der Eisen-abhängigen Kardiomyopathie mittels Ischämie/Reperfusion, transaortaler Elongation sowie kardiotoxischen Medikamenten in murinen Modellen der Eisenüberladung untersucht, um die Erkrankung letztlich zu behandeln.Der Fortsetzungsantrag ermöglicht die Gewinnung von neuem Wissen über die Regulation der systemischen Eisenhomöostase, welches von großer Bedeutung für die forschende Gemeinschaft sowie für alle Ärzte ist, die Patienten mit Erkrankungen behandeln, bei denen die Balance des Eisenhaushaltes im Ungleichgewicht ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen