Identifizierung neuer Dystonie-Gene bei konsanguinen Familien

• Antragstellerin: Professorin Dr. Katja Lohmann
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 256241264

• Erstellungsjahr: 2017

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Das Projekt hatte zum Ziel, neue, rezessive Dystonie-Gene bei 12 konsanguinen Familien mittels Exom-Sequenzierung zu identifizieren. Wir konnten insgesamt 108 DNA-Proben von 15 Familien rekrutieren. Patienten hatten häufig eine komplexe Form der Dystonie, d. h. die Dystonie war durch andere Erkrankungen wie Ataxie, Spasik oder Entwicklungsverzögerung begleitet. Wir konnten die genetische Ursache bei mindestens 9 Familien (60%) aufklären und fanden Mutationen in ATCAY, APTX, CAPN1, ECEL1, GNE, PANK2, PNPLA6, PNPT1 und SACS sowie in MCOLN1 als ein plausibles Kandidaten-Gen. Mutationen in diesen Genen waren bereits bei anderen neurologischen Syndromen gefunden wurden, manche davon auch erst kürzlich wie z.B. CAPN1 oder PNPLA6. ATCAY-Mutationen wiederum waren bisher nur auf einer Insel in der Karibik gefunden wurden, so dass wir hier erstmals zeigen konnten, dass dieses Gen auch bei anderen ethnischen Gruppen relevant ist. Neu ist auch, dass wir für einige der Gene erstmals zeigen konnten, das Mutationen auch zu dystonen Symptomen führen können wie beispielsweise für MCOLN1, PNPLA6, ECEL1 und GNE, d. h. wir konnten hier das phänotypische Spektrum erweitern. Außerdem wurden biallelische Mutationen in COL6A3 während der Projektlaufzeit als eine neue Ursache einer rezessiven Dystonie von einer anderen Arbeitsgruppe publiziert. Wir konnten diesen Befund in unseren eigenen fast 1000 Patienten jedoch nicht bestätigen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• (2017) A Novel APTX Variant and Ataxia with Oculomotor Apraxia Type 1. Journal of Clinical Neurology, 13 (3) 303-305
  Manzoor H, Bukhari I, Wajid M, Zhang Y, Zhang H, Brüggemann N, Klein C, Shi Q, Naz S
  
• (2017) CAPN1 mutations are associated with a syndrome of combined spasticity and ataxia. Journal of neurology 264 (5) 1008–1010
  Tadic, Vera; Klein, Christine; Hinrichs, Frauke; Münchau, Alexander; Lohmann, Katja; Brüggemann, Norbert
  
• Next generation sequencing and the future of genetic diagnosis. Neurotherapeutics 2014;11:699-707
  Lohmann K, Klein C
  
• Novel Dystonia Genes: Clues on Disease Mechanisms and the Complexities of High-Throughput Sequencing. Mov Disord 2016;31:471-477
  Domingo A, Erro R, Lohmann K
  
• The role of mutations in COL6A3 in isolated dystonia. J Neurol 2016;263:730-734
  Lohmann K, Schlicht F, Svetel M, Hinrichs F, Zittel S, Graf J, Lohnau T, Schmidt A, Mir P, Krause P, Lang AE, Jabusch HC, Wolters A, Kamm C, Zeuner KE, Altenmüller E, Naz S, Chung SJ, Kostic VS, Münchau A, Kühn AA, Brüggemann N, Klein C