Funktion und Regulation des Gliom methylator Phänotyp (G-CIMP)

• Antragstellerin: Dr. Maria Stella Carro
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 256447356

Das Glioblastoma multiforme ist der häufigste maligne Hirntumor mit einem durchschnittlich mittleren Überleben von einem Jahr. In den vergangenen Jahren wurden verschiedene Parameter zur Subklassifizierungen von Glioblastomen beschrieben, die eng an mittleres Überleben und klinisches Outcome geknüpft sind. Bei Glioblastomen der mesenchymalen Subklasse handelt es sich um Tumoren mit festgelegten Expressionsprofilen, die meist ein schlechtes klinischen Outcome haben. Tumorspezifische Änderungen des Methylierunsprofiles sind charakteristische Merkmale humaner Tumoren. Vor allem die Hypermethylierung einzelner Promotorregionen sind an Inaktivierung der assoziierten Gene geknüpft. Eine Studie der Cancer Genome Atlas Group konnte die Existenz des methylierten Phänotyps beschreiben, welcher häufig mit proneuralem Expressionsprofil und IDH1 Mutationen assoziiert ist. Unsere Arbeitsgruppe konnte ein calciumabhängiges phospholipid Bindungsprotein Annexin2 (ANXA2) identifizieren, welches ein putativer Regulator der mesenchymalen Signatur ist. Dieses Forschungvorhaben möchte die Signalwege und Mechanismen untersuchen, mit denen ANXA2 die mesenchymale Signatur sowie das klinische Outcome beeinflussen. Wir vermuten, dass ANXA2 intrazelluläre Signalwege beeinflusst und somit mesenchymale Gene aktiviert und überexprimiert. Additiv oder unabhängig von Signalkaskaden vermuten wir eine Beeinflussung der transskriptionalen Regulierung, die zusätzliche epigenetische Veränderungen hervorrufen und über Demethylierung eine Aktivierung mesenchymaler Gene verursachen kann. Aufgrund der engen Verknüpfung zwischen klinischem Outcome und Methylierungsprofilen bei Glioblastomen möchten wir weitere hypermethylierte Regionen identifizieren, die stark mit verbessertem klinischem Outcome assoziiert sind. Zuletzt möchten wir Promotorregionen von G-CIMP Gene detaillierte analysieren und cis -Elemente in der Nachtbarschaft hypermethylierter CpG Inseln identifizieren sowie zugehörige Transcriptionsfaktor Bindingselemente nachweisen. Häufig vorkommende cis-Elemente in Verbindung mit benachbarten epigenetischen Veränderungen können Nachweise für transskriptionale Beeinflussung bei der Entstehung des methylierten Phänotypen sein. In unserem Model spielen häufig auftretende cis- Elemente in Verbindung mit epigenetische und genetische Veränderungen (z.B. IDH1 Mutation) eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Methylierungsprofielen in der Proneuralen Subklasse spielen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen