Die Rolle von Mastzellen in der Tumorentstehung und im Tumorwachstum
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Viele Tumoren weisen eine Vermehrung von Mastzellen auf. Die Bedeutung der Mastzellen für das Wachstum der Tumoren ist jedoch bisher weitgehend unbekannt. Ziel unseres Projekts war die Aufklärung der Funktion von Mastzellen in der Entstehung und im Wachstum von Tumoren. Unter Verwendung einer kürzlich entwickelten mastzellspezifischen Cre-transgenen Mauslinie (Mcpt5-Cre) generierten wir durch Kreuzung mit der Linie Dicerfl/fl ein neues Mausmodell, das durch eine konstitutive, hochselektive Defizienz von Bindegewebsmastzellen gekennzeichnet ist. Entsprechend zeigten sich die Mcpt5-Cre/Dicerfl/fl-Tiere vollständig geschützt gegenüber IgE-vermittelter, passiver systemischer Anaphylaxie. Die Zahlen der mukosalen Mastzellen waren dagegen unverändert in Mcpt5-Cre/ Dicerfl/fl-Mäusen. Analysen mit der ebenfalls konstitutiv mastzelldefizienten Linie Mcpt5-Cre/R-DTA ergaben, dass Mastzellen keinen Einfluss auf das Wachstum subkutan injizierter B16-Melanome haben. Im Gegensatz dazu war jedoch die Tumorkolonisation der Lunge nach intravenöser Gabe von B16-Zellen in Mcpt5-Cre/R-DTA-Tieren erniedrigt, begleitet wiederum von einer verstärkten Rekrutierung inflammatorischer Zellen. Diese Beobachtungen lassen darauf schliessen, dass Mastzellen an der suppressiven Immunantwort in Melanomen beteiligt sind. Im Unterschied zu den Daten im Melanommodell war das Wachstum HPV-induzierter Plattenepithelkarzinome in mastzelldefizienten Mäusen unverändert. Zusammenfassend belegen unsere Ergebnisse, dass Mastzellen aktiv beteiligt sind an der Modulation des Tumorwachstums. Die genaue Funktion der Mastzellen im Tumormikromilieu ist abhängig sowohl vom Phänotyp der Mastzellen als auch von der Tumorentität und dem Stadium des Tumors.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Cre/loxP-based mouse models of mast cell deficiency and mast cell-specific gene inactivation. In: McNagny KM, Hughes MR (eds.). Mast Cells: Methods and Protocols. Methods Mol Biol 2015, 1220: 403-21
Peschke K, Dudeck A, Rabenhorst A, Hartmann K, Roers A
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Dicer is indispensable for the development of murine mast cells. J Allergy Clin Immunol 2015, 135: 1077-80
Förster A, Blissenbach B, Machova A, Leja S, Rabenhorst A, Wilmschen S, Heger K, Schmidt-Supprian M, Roers A, Hartmann K, Papadopoulou N
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Long-term treatment with imatinib results in profound mast cell deficiency in Ph+ chronic myeloid leukemia. Oncotarget 2015, 6: 3071-84
Cerny-Reiterer S, Rabenhorst A, Stefanzl G, Herndlhofer S, Hoermann G, Müllauer L, Baumgartner S, Beham-Schmid C, Sperr WR, Mannhalter C, Sill H, Linkesch W, Arock M, Hartmann K, Valent P
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Mast cells promote melanoma colonization of lungs. Oncotarget 2016, 7:68990-9001
Öhrvik H, Grujic M, Waern I, Gustafson AM, Ernst N, Roers A, Hartmann K, Pejler G
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Although abundant in tumor tissue, mast cells have no effect on immunological micro-milieu or growth of HPV-induced or transplanted tumors. Cell Rep 2018, 22:27-35
Ghouse SM, Polikarpova A, Muhandes L, Dudeck J, Tantcheva-Poor I, Hartmann K, Lesche M, Dahl A, Eming S, Müller W, Behrendt R, Roers A
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Targeting tumor-resident mast cells for effective anti-melanoma immune responses. JCI Insight 2019, 4: e125057
Kaesler S, Wölbing F, Kempf WE, Skabytska Y, Köberle M, Volz T, Sinnberg T, Amaral T, Möckel S, Yazdi A, Metzler G, Schaller M, Hartmann K, Weide B, Garbe C, Rammensee HG, Röcken M, Biedermann T
