Die Rolle des Knorpelproteins Ucma in degenerativen und entzündlichen Gelenkerkrankungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Dieses Projekt beschäftigte sich der Funktion des Knorpelproteins Ucma in degenerativen und entzündlichen Gelenkerkrankungen. Dazu wurde zunächst die Analyse des DMM-Modells für experimentelle Arthrose in einem assoziierten Projekt optimiert. In diesem Projekt wurde gezeigt, dass Fcγ-Rezeptoren, obwohl von Chondrozyten präsentiert, keine Rolle in der Knorpeldegeneration oder Osteophytenbildung während einer experimentellen Arthrose spielen. Die in diesem Teilprojekt erlangten Kenntnisse zur Analyse des DMM-Modells erwiesen sich für die Untersuchung der Bedeutung von Ucma für den Verlauf der DMM-induzierten Arthrose als sehr hilfreich. Zudem wurde als Modell für eine entzündliche Arthritis die K/BxN-Serum-induzierte Arthritis (SIA) herangezogen. In diesen Versuchen wurde festgestellt, dass Ucma-defiziente Mäuse sowohl bei DMM-induzierter Arthrose als auch bei SIA weniger zu Osteophytenbildung und Sklerose des subchondralen Knochens neigen als WT-Mäuse. Dies war assoziiert mit einer verringerten Anzahl and Osteoblasten und Osteoklasten. Während ein Effekt von Ucma auf die Osteoblastendifferenzierung bereits beschrieben war, deutete die erstmals beschriebene verringerte Osteoklastenzahl in Ucma-defizienten Mäusen auf einen Effekt von Ucma auch auf die Osteoklastogenese hin. In weiteren Versuchen konnte gezeigt werden, dass Ucma, sowohl nach Freisetzung aus artikulärem Knorpel als auch als rekombinantes Protein die Osteoklastendifferenzierung unterstützt. Dieser Effekt war unabhängig von RANKL und Osteoprotegerin. Ucma induzierte aber die Aktivierung von MAP-Kinasen in Osteoklastenvorläufern, was zu der Hypothese führt, dass Ucma einen direkten positiven Effekt auf die Osteoklastogenese hat, etwa durch Bindung an einen membranständigen Rezeptor. Insgesamt stellt sich Ucma somit als Signalmolekül dar, das an der Knorpel-Knochen-Kommunikation beteiligt ist. In diesen Arbeiten konnte zudem der in den Vorarbeiten gezeigte protektive Effekt von Ucma auf den Knorpel während chronischer Gelenkerkrankungen bestätigt und genauer definiert werden. So wiesen Ucma-defiziente Mäuse sowohl mit DMM-induzierter Arthrose als auch mit SIA stärkere Knorpelerosionen und Proteoglykanverluste auf als ihre WT-Geschwister. Umgekehrt milderte die systemische Administration von rekombinantem Ucma den Knorpelschaden in Mäusen mit SIA. In Übereinstimmung mit dem beobachteten höheren Proteoglykanverlust wiesen Ucma-defiziente Mäuse bei Arthrose und SIA eine erhöhte Spaltung von Aggrekan in der Knorpelmatrix auf. Während Ucma-Defizienz keinen signifikanten Einfluss auf die Genexpression von MMPs oder ADAMTSs hatte, konnte gezeigt werden, dass Ucma die Aggrekanase-Aktivität von ADAMTS4 und -5 hemmt und somit einen natürlichen Aggrekanase-Inhibitor darstellt. Möglicherweise kann die Protein-Überexpression von Ucma, wie sie bei DMM-induzierter Arthrose bei Mäusen und in arthrotischem Knorpel von Arthrose-Patienten beobachtet wurde als physiologischer Schutzmechanismus vor übermäßiger Aggrekanase-Aktivität während der Arthrose angesehen werden. Insgesamt nähren die in diesem Projekt gewonnenen Erkenntnisse die Hoffnung, dass Ucma in der Entwicklung neuer Therapien eine Rolle spielen könnte, die spezifisch auf den Schutz des artikulären Knorpels während chronischer Gelenkerkrankungen abzielen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2018) Upper zone of growth plate and cartilage matrix associated protein protects cartilage during inflammatory arthritis. Arthritis research & therapy 20 (1) 88
Seuffert, Fritz; Weidner, Daniela; Baum, Wolfgang; Schett, Georg; Stock, Michael
(Siehe online unter https://doi.org/10.1186/s13075-018-1583-2) - Fc-gamma receptors are not involved in cartilage damage during experimental osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2015, 23(7):1221-1225
Stock M, Distler A, Distler J, Beyer C, Ruiz-Heiland G, Ipseiz N, Seeling M, Krönke G, Nimmerjahn F, Schett G
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.joca.2015.02.019) - A Dual Role of Upper Zone of Growth Plate and Cartilage Matrix-Associated Protein in Human and Mouse Osteoarthritic Cartilage: Inhibition of Aggrecanases and Promotion of Bone Turnover. Arthritis Rheumatol 2017, 69(6):1233-1245
Stock M, Menges S, Eitzinger N, Gesslein M, Botschner R, Wormser L, Distler A, Schlötzer- Schrehardt U, Dietel K, Distler J, Beyer C, Gelse K, Engelke K, Koenders K, van den Berg W, von der Mark K, Schett G
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/art.40042)
