Molekulare und zelluläre Biologie des Urokinase/Urokinase Rezeptor vermittelten vaskulären Remodelings: Rolle bei der vaskulären Entzündung

• Antragstellerin: Professorin Dr. Inna Dumler
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Kardiologie, Angiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 257233201

Dieser Antrag beschäftigt sich mit der Rolle des multifunktionalen Urokinase Rezeptors (uPAR) beim Gefäßumbau und Entzündungsprozessen. Unsere letzten Ergebnisse zeigten eine neue, unerwartete Funktion des uPAR bei diesen Vorgängen. Wir fanden, dass modifizierte Lipide atherogene Signale auslösen, die den Übergang von glatten Gefäßmuskelzellen (VSMC) zum pathophysiologischen Phänotyp triggern und zu deren Expression proinflammatorischer Moleküle führen. Wir konnten nachweisen, dass der uPAR bei der Vermittlung dieser Effekte unabdingbar ist. Diese Ergebnisse weisen auf bisher unbekannte Fähigkeiten des uPAR und modifizierter Lipide hin, Gefäßentzündungs- und Gefäßumbau-prozesse durch unkonventionelle Mechanismen zu beeinflussen.Wir fanden heraus, dass in VSMC uPAR in Abhängigkeit von oxLDL strukturell und funktionell mit den Mustererkennungsrezeptoren CD36 und TLR4 assoziiert ist. Obwohl viele Interaktionspartner für uPAR beschrieben worden sind, ist bisher weder eine Assoziation mit CD36 noch mit TLR4 bekannt. Unseren Ergebnissen zufolge könnte der Komplex aus uPAR, CD36 und TLR4 als funktionelle Rezeptoreinheit dienen, die endogene und möglicherweise pathogene Liganden erkennt, Signale weiterleitet und dadurch Inflammation anregt. Wir vermuten, dass die Interaktion von modifizierten Lipiden mit TLR4, wie bei Lipopolysacchariden, durch die Bindung an ein GPI-verankertes Protein verstärkt wird. Die Formation und Aktivierung der funktionellen Rezeptoreinheit in VSMC in Abhängigkeit von modifizierten Lipiden könnte ein Mechanismus sein, atherogene Entzündungsprozesse zu aktivieren und zu verstärken. Unseren Daten nach könnte uPAR spezifische inflammatorische Antworten in Abhängigkeit seiner Assoziation mit TLR4 oder CD36 steuern und somit als Sensor für exogene und endogene Liganden dienen.Die Aufklärung dieses molekularen Komplexes und seiner funktionellen physiologischen Konsequenzen in vivo stellen das Hauptziel des jetzigen Antrages dar. Die erwarteten Ergebnisse sollten zusätzliche neue Einblicke in die Verbindung zwischen Lipiden, Entzündung und Atherosklerose liefern und mögliche therapeutische oder präventive Ansatzpunkte kardiovaskulärer Erkrankungen aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen