WAT-on-a-chip - Entwicklung eines mikrofluidischen, mikrophysiologischen in vitro Fettgewebe-Modelles zur Hochdurchsatz-Arzneimittelentwicklung basierend auf aus hiPS-Zellen differenzierten Adipozyten.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Entwicklung eines einzigen Arzneimittels dauert heutzutage häufig länger als zehn Jahre und erzeugt dabei durchschnittliche Kosten von mehreren Milliarden Euro. Ein großer Anteil dieser Kosten fällt dabei auf die vorklinische Entwicklung des jeweiligen Wirkstoffes. Einschätzungen über Auswirkungen und generelle Eignung eines potentiellen neuen Wirkstoffes stützen sich während dieser Phase hauptsächlich auf Tiermodelle und 2D-Assays mit Zelllinien. Obwohl exzellente Forschung der letzten Jahrzehnte eine Vielzahl hochentwickelter Tiermodelle hervorgebracht hat, können Tiere niemals die menschliche Physiologie bzw. menschliche Krankheiten komplett nachbilden und die Übertragbarkeit der Resultate auf menschliche Probanden ist daher häufig nur eingeschränkt möglich. Darüberhinaus gibt es eine Reihe ethischer Bedenken zur Durchführung von Tierversuchen im Allgemeinen. Die Integration von physiologisch relevantem, menschlichem Gewebe oder Organbausteinen in künstliche, mikrofluidische Systeme, sogenannte Organs-on-a-chip, ist eine neue Technologie, die das Potential hat, die Arzneimittelentwicklung zu revolutionieren. Organ-on-a-chip Systeme kombinieren die Alleinstellungsmerkmale der klassischen Zell-Assays (menschliche Gene) und der Tiermodelle (3D Gewebe und Blutkreislauf). Im Rahmen des geförderten Projektes wurde eine mikrophysiologische Plattform für weißes Fettgewebe (WAT-on-a-Chip) entwickelt, die es ermöglicht Adipozyten in einer mikrofluidischen Umgebung, die die physiologische Nische in vitro nachbildet, über mehrere Wochen zu kultivieren und ihre Funktionalität aufrechtzuerhalten. Zusätzlich wurde ein Multi-Organ Verbindungssystem entwickelt und ausgetestet, das basierend auf einem modularen mikrofluidischen Bausatzes die Verbindung unterschiedlicher Organ-on-a-chip Systeme zu Multi-Organ Plattformen ermöglicht. Beruhend auf einem ähnlichen Konzept wurde ein mikrofluidischer Sensor entworfen und in einer Machbarkeitsstudie hergestellt, welcher zur „in-situ“-Bestimmung der Glucose Konzentration im durchfließenden Nährmedium eingesetzt werden kann. Als weiteres Vorhaben war die Differenzierung von menschlichen iPS-Zellen zu Adipozyten vorgesehen. Auch hier konnte erfolgreich iPS-WAT erzeugt werden, wobei jedoch die Effizienz der Differenzierung noch weiter zu optimieren ist. Das entwickelte WAT-on-a-chip System ist vielseitig verwendbar und es ergeben sich Anwendungsmöglichkeiten sowohl als Screening Plattform für pharmazeutische und toxikologische Fragestellungen als auch als in vitro Model für mechanistische Forschung im Bereich der Grundlagenwissenschaften. Die im Verlaufe des Projektes erzielten Ergebnisse und entwickelten Systeme führten zu einer Reihe von wissenschaftlichen Publikationen und gemeinsam mit vorangegangenen Arbeiten zur Auszeichnung des Stipendiaten als einer von zehn „Innovatoren unter 35“ des Jahres 2015 durch die deutsche Ausgabe der „Technology Review“. Dies führte zu einer Reihe von Berichten in Publikumsmedien (z.B. BILD Zeitung) zu den Projektarbeiten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Automated Video-Based Analysis of Contractility and Calcium Flux in Human-Induced Pluripotent Stem-Derived Cardiomyocytes Cultured Over Different Spatial Scales. Tissue Eng Part C 2015, 21 (5), 467–479
Huebsch, N.; Loskill, P.; Mandegar, M. A.; Marks, N. C.; Sheehan, A. S.; Ma, Z.; Mathur, A.; Nguyen, T. N.; Yoo, J. C.; Judge, L. M.; et al.
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Human iPSC- Based Cardiac Microphysiological System for Drug Screening Applications. Sci Rep 2015, 5, 8883–8883
Mathur, A.; Loskill, P.; Shao, K.; Huebsch, N.; Hong, S.; Marcus, S. G.; Marks, N.; Mandegar, M.; Conklin, B. R.; Lee, L. P.; et al.
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µOrgano: a Lego ®-Like Plug &Amp; Play System for Modular Multi-Organ-Chips. PLoS ONE 2015, 10 (10), e0139587
Loskill, P.; Marcus, S. G.; Mathur, A.; Reese, W. M.; Healy, K. E.
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In Vitro Cardiac Tissue Models: Current Status and Future Prospects. Adv Drug Deliv Rev 2016, 96, 203–213
Mathur, A.; Ma, Z.; Loskill, P.; Jeeawoody, S.; Healy, K. E.
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Miniaturized iPS-Cell-Derived Cardiac Muscles for Physiologically Relevant Drug Response Analyses. Sci Rep 2016, 6, 24726
Huebsch, N.; Loskill, P.; Deveshwar, N.; Spencer, C. I.; Judge, L. M.; Mandegar, M. A.; B Fox, C.; Mohamed, T. M. A.; Ma, Z.; Mathur, A.; et al.
