Effektorfunktion von verschieden glykosylierten Bet v 1-spezifischen humanen IgG Subklassen

• Antragsteller: Professor Dr. Marc Ehlers
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie ; Kinder- und Jugendmedizin ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 257739680

Bei einer Birkenpollenallergie entstehen IgE und IgG Antikörper spezifisch für das Haupt-Birkenpollenallergen Bet v 1. Eine erfolgreiche Allergen-spezifische Immuntherapie (SIT; Hyposensibilisierung) gegen Birkenpollen induziert häufig einen straken Anstieg an Bet v 1-reaktiven IgG Antikörpern, vor allem die Subklassen IgG1 und IgG4. Die gängige Idee ist, dass diese IgG Antikörper das Allergen abfangen, damit es nicht an das an Mastzellen gebundene IgE bindet, und diese aktiviert. Mögliche Effektorfunktionen des Fc Teils der IgG Antikörper wurden bisher wenig beachtet. Neuere Untersuchungen zeigen immer deutlicher, dass die Fc Glykosylierung die pro- oder anti-inflammatorische Wirkung eines IgG Antikörpers determiniert: nicht galaktosylierte (G0) IgG Antikörper wirken pro-inflammatorisch und galaktosylierte plus sialylierte IgG Antikörper wirken immunsuppressiv. In diesem Zusammenhang konnten wir kürzlich zeigen, dass eine erfolgreiche Toleranzinduktion mit Proteinantigenen sowohl in der Maus als auch nach einer erfolgreichen SIT sialylierte IgG Antikörper induziert. Diese Daten lassen vermuten, dass durch SIT induzierte sialylierte IgG Antikörper an der Toleranzinduktion beteiligt sind. Erste Ergebnisse haben gezeigt, dass sialylierte, aber nicht G0, Ovalbumin (OVA)-spezifische murine monoklonale IgG1 Antikörper eine allergische Immunreaktion in der Lunge im OVA-abhängigen Mausmodell verhindern können. Diese Arbeiten haben auch gezeigt, dass Immunkomplexe mit sialylierten murinen IgG1 Antikörpern die pro-inflammatorische Aktivierung von Dendritischen Zellen verhindern können, und damit die Aktivierung von pro-inflammatorischen T Zellen. In diesem Projekt wollen wir Bet v 1-spezifische monoklonale humanisierte und auch humane IgG1 und IgG4 Antikörper klonieren und mit verschiedenen Glykosylierungen produzieren. Deren inhibitorisches Potential soll dann in humanen Zellkultur Assays und parallel mit Bet v 1-spezifischen murinen monoklonalen Hybridom-Antikörpern in einem Bet v 1-abhängigen Maus-Allergiemodell untersucht werden. In diesem Mausmodell sollen auch die Rezeptorkomplexe der verschieden glykosylierten IgG Antikörper charakterisiert werden. Zusätzlich soll die Fc Glykosylierung von Birkenpollen-Allergikern vor, während und nach einer subkutanen SIT weiter analysiert werden. Zusammenfassend wollen wir die optimale glykosylierte humane IgG Subklasse identifizieren, die allergische Immunreaktionen inhibieren kann und deren Effektorfunktion bestimmen. Diesen Arbeiten könnten einen grossen Beitrag leisten, um in Zukunft eine erfolgreiche SIT zu validieren, IgG Antikörper für passive Immuntherapien zu entwickeln und ein SIT Protokoll individuell zu optimieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen