Charakterisierung der Interaktion von iRhoms und ADAM17

• Antragstellerin: Dr. Astrid Elisabeth Evers
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie ; Immunologie ; Strukturbiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 258166688

Ein wesentliches Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es, die Regulation der Aktivität und der Sub-stratspezifität der Metalloprotease ADAM17 zu verstehen. Dieses Enzym ist an der proteolytischen Spaltung vieler Zelloberflächenmoleküle beteiligt, welche auch als "Shedding" bezeichnet wird. Ob-wohl ADAM17 in Abhängigkeit vom gespaltenen Substrat in zahlreiche physiologische und pathologi-sche Prozesse involviert ist, ist bisher kaum verstanden wie dieser Prozess des Sheddings reguliert wird und wie bestimmt wird, wann welches Substrat geschnitten wird. Insbesondere die Freisetzung von TNFalpha als Haupt-Entzündungsmediator und die Generierung von aktiven EGFR-Liganden, welche für die epitheliale Homöostase essentiell sind, werden von ADAM17 vermittelt. Die Rolle von ADAM17 in Entzündungsprozessen ist also ambivalent, da es zum einen für die Freisetzung des Haupt-Entzündungsmediators TNFalpha von Immunzellen verantwortlich ist und zum anderen aber auch für epitheliale Regenerationsprozesse nach einer Immunreaktion essentiell ist. Folglich ist es für die Therapie von Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen von Bedeutung, eine möglichst gerich-tete und gewebespezifische Möglichkeit zur Regulation der ADAM17-Aktivität zu finden.Kürzlich wurde ein Protein namens iRhom2 beschrieben, welches für die Reifung von ADAM17 und somit auch für die Regulation seiner Aktivität verantwortlich ist. Das dazu homologe iRhom1 kann diese Funktion ebenfalls übernehmen. Die Interaktion von iRhom2 und ADAM17 ist hauptsächlich in Immunzellen von Bedeutung, da dort kein endogenes iRhom1 exprimiert wird und somit ein Ausfall von iRhom2 nicht kompensiert werden kann, wie in iRhom2-defizienten Mäusen gezeigt werden konn-te. Dies führt zu einem Verlust der ADAM17-Aktivität in Immunzellen ohne dass andere Gewebe da-von betroffen sind und macht iRhoms zu einem sehr attraktiven Target für die Therapie von Entzün-dungskrankheiten wie Arthritis und Sepsis, bei denen TNFalpha beteiligt ist.In diesem Projekt sollen zunächst die molekularen Grundlagen der Interaktion von iRhoms und ADAM17 durch Strukturanalysen untersucht werden. Außerdem soll untersucht werden, ob und wie iRhoms die Substratspezifität von ADAM17 beeinflussen, da es Hinweise darauf gibt, dass iRhoms nicht nur die Maturierung von ADAM17 vermitteln sondern auch direkt an der stimulierten Prozessie-rung bestimmter Substrate beteiligt sind.Der Hauptaspekt dieses Projekts ist die Untersuchung von iRhoms in klinischen Mausmodellen zu Rheumatoider Arthritis, Sepsis und Angiogenese, ein Prozess an dem ADAM17 ebenfalls maßgeblich beteiligt ist. Dabei soll insbesondere eine natürliche Mutante von iRhom2 ("sinecure") in vivo charakte-risiert werden, die Aufschluß über die Relevanz und den Mechanismus dieser Interaktion geben kann. Das detaillierte Verständnis der Interaktion dieser beiden Proteine ist notwendig, um darauf basierend Strategien für die Therapie von Autoimmunerkrankungen zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Carl Blobel, Ph.D.