Rolle der Schilddrüsenhormone in der zentralnervösen Kontrolle von kardiovaskulären Funktionen und des Energieumsatzes

• Antragsteller: Professor Dr. Jens Mittag
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 258199564

Schilddrüsenhormone sind von grosser Wichtigkeit für die Entwicklung und Funktion des Gehirns, insbesondere für die zentrale Regulation von Verhalten, kardiovaskulären Funktionen und Energiehaushalt. Trotz dieser tragenden Rolle sind die zugrundeliegenden zellulären und molekularen Mechanismen nur unvollständig verstanden.Das Projekt der ersten Förderperiode zielte darauf ab, die Wichtigkeit der Schilddrüsenhormone und ihres Rezeptors TRa1 zu nutzen, um ein besseres Verständnis der autonomen Kontrolle des Herzkreislaufs und des Metabolismus zu erlangen. Unsere Studien haben gezeigt, dass der maternale TRa1 Rezeptor eine wichtige Rolle in der fetalen Programmierung des Endocannabinoid-Rezeptors 1 Spiegels im ventromedialen Hypothalamus der männlichen Nachkommen spielt, welcher die metabolische und lokomotorische Aktivität reguliert. In der zweiten Förderperiode wollen wir nun die Rolle des maternalen TRb Rezeptors sowie der Hyperthyreose für die Nachkommen untersuchen. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass diese Nachkommen eine veränderte Herzrate und verringerte Thermogenese aufweisen, jedoch ohne Veränderungen der Schilddrüsenspiegel. Durch die genaue Studie der peripheren und zentralen Veränderungen in diesen Tieren mit state-of-the-art Technologien wie Radiotelemetrie und metabolischen Käfigen wollen wir neue Einblicke in die zentrale Kontrolle des Herzkreislaufsystems und des Energieumsatzes erhalten.Im zweiten Teil des Projekts haben wir die Rolle der Schilddrüsenhormone für die Entwicklung hypothalamischer parvalbuminerger Neurone studiert, welche Herzrate und Blutdruck kontrollieren. Durch eine Kombination von Mausmodellen mit Defekten im TRa1 und TRb Schilddrüsenhormonrezeptor konnten wir zeigen, dass beide Rezeptorisoformen für die korrekte Entwicklung der Neuronen notwendig sind: TRb ohne Ligand ist notwendig für den Erhalt der Proliferation der Vorläuferzellen bis zum Tag 12 der Embryonalentwicklung, während TRa1 mit Ligand danach notwendig ist zur Differenzierung der Zellen bis zur Geburt. In der zweiten Förderperiode wollen wir diese Ergebnisse weiter ausbauen, indem wir schwangere Weibchen dieser Modellsysteme von Befruchtung bis Tag 12 oder von Tag 12 bis zur Geburt mit Schilddrüsenhormonen behandeln und die Konsequenzen für diese parvalbuminergen Neurone sowie das Herzkreislauf-System charakterisieren. Desweiteren wollen wir im adulten Tier durch die stereotaxische Injektion eines adeno-assoziierten Virus eine dominant-negative oder eine konstitutiv aktive Form des TRa1 exprimieren, um den Schilddrüsenhormon-Signalweg spezifisch in diesen Zellen modulieren und die Folgen für das Herzkreislaufsystem analysieren.Unsere Ergebnisse werden zu einem besseren Verständnis der Rolle der Schilddrüsenhormone während der Schwangerschaft sowie im Erwachsenen beitragen und neue Einblicke in die zentralnervöse Kontrolle von Herzrate, Blutdruck und Energieumsatz gewähren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen