Der evolutionäre Ursprung genomischer Innovation im menschlichen Pathogen Acinetobacter baumannii

• Antragsteller: Professor Dr. Ingo Ebersberger
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie ; Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 258351992

Der Fokus dieses Projektes liegt auf dem mechanistischen Weg, den Acinetobacter baumannii von einem harmlosen Bakterium hin zu einem lebensbedrohendes Pathogen beschritten hat. Im konzeptionellen Teil analysieren wir wie A. baumannii die notwendigen evolutionären Neuerungen für diese Wandlung verwirklicht hat. Ein Schwerpunkt liegt auf der Rolle des horizontalen Gentransfers und insbesondere auf der direkten Aufnahme von DNA aus der Umgebung. Weiterhin fragen wir, in wie weit die funktionelle Modifikation bestehender Gene zur Entstehung von Virulenz beigetragen hat. Vergleichende Genexpressionsanalysen von Wirt und Pathogen im Infektionsverlauf werden die in-silico Analysen komplementieren. Sie dienen dazu das genetische Programm, das der Virulenz dieses Bakteriums zugrunde liegt, zu entschlüsseln. Gemeinsam werden die beiden Ansätze einen evolutionär systemischen Blick auf die A. baumannii Infektion etablieren, ohne den sich ein erfolgreiches Management dieses Pathogens in der Zukunft nicht realisieren lässt. Im Detail werden wir den Beitrag des horizontalen Gentransfers für die genetische Innovation und die Adaptation von A. baumannii an seine ökologische Nische(n) entschlüsseln. Da Kontaminationen in den Genomsequenzen diese Analysen massiv beeinträchtigen, werden wir zunächst einen minimalen Informationsstandard für einen horizontalen Gentransfer etablieren und auf unsere Kandidaten anwenden. Auf der Basis des A. baumannii Pan-Genoms bestimmten wir dann das Ausmaß des horizontalen Flusses von genetischer Information in die Art hinein. Die Modellierung der Verteilung horizontal erworbener Gene unter verschiedenen Aufnahmeszenarien entlang eines Genoms, liefert dann eine Abschätzung, in wie weit die bedingte natürliche Kompetenz einiger A. baumannii Stämme zur genomischen Innovation beiträgt. Vor diesem Hintergrund widmen wir uns dann der Entschlüsselung der mechanistischen Grundlage der Virulenz. Wir werden zunächst unsere Software zur Analyse der phylogenetischen Verbreitung von Proteinen und ihrer Funktion um den Vergleich von Protein-3-D-Strukturen erweitern. Dies wird eine deutlich verfeinerte Suche nach Proteinen ermöglichen, deren Funktion sich im Zuge der Diversifizierung von A. baumannii – und in Korrelation mit Modulationen der Virulenz – verändert hat. Wir werden den Katalog an potentiellen Virulenzfaktoren, der aus diesen vergleichenden Genomanalysen resultiert, mit Meta-Transkriptom-Analysen eines diversen Sets an Infektionsstudien doppeln. Neben der 1st-Level Validierung der in-silico vorhergesagten Virulenzfaktoren, liefern die Meta-Transkriptom-Studien weitere Kandidaten, deren Beitrag zur Virulenz sich entweder über eine veränderte Genexpression manifestiert, oder bei denen es sich um nicht-kodierende RNAs handelt. Vereint in einer Dual-Omics-Studie werden die beiden Ansätze die Bakterien-Wirt-Interaktion im Zuge der Infektion, und das damit verbundene Genexpressions-Programm, mit einer bisher unerreichten Auflösung beleuchten.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2251: Adaptation und Persistenz von Acinetobacter baumannii, einem Pathogen mit zunehmender Bedeutung