Evolutionäre Anpassung von Bakterien an sich ändernde Antibiotika-Umgebungen

• Antragsteller: Professor Dr. Hinrich Schulenburg
• Fachliche Zuordnung: Evolution, Anthropologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 258392688

Antibiotikaresistenzen sind zu einer großen Bedrohung für die globale Gesundheit geworden. Neue Möglichkeiten zur Behandlung von bakteriellen Infektionen sind dringend erforderlich. Eine Möglichkeit ist die Verbesserung der Therapie durch die Nutzung unseres Verständnisses der bakteriellen Evolution. In der ersten Förderphase hat dieses Projekt alternative evolutionäre Hypothesen zur Verbesserung der Behandlungseffizienz untersucht, indem Evolutionsexperimenten im Labor, Genomsequenzanalyse und funktionelle genetische Analyse kombiniert wurden, jeweils mit dem Modellpathogen Pseudomonas aeruginosa. Eine der wichtigsten Erkenntnisse ist, dass die Anpassungsfähigkeit von Bakterien durch wechselnde Antibiotika-Umgebungen (z.B. sequentielle Antibiotikatherapie) eingeschränkt werden kann, insbesondere wenn (i) Antibiotika schnell gewechselt werden (z.B, alle 12 Stunden), (ii) antibiotikabedingte physiologische Veränderungen der Bakterien zu einer Sensitivierung gegenüber anderer Antibiotika führen (d.h. negative Hysterese), und/oder (iii) die Evolution der Resistenz gegen ein Antibiotikum zu einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber einem zweiten Antibiotikum aufgrund eines evolutionären Trade-offs führt (d.h., evolvierte Collateral sensitivity). Während der vorgeschlagenen zweiten Förderphase werden die erzielten Ergebnisse genutzt, um das übergeordnete Ziel weiter zu verfolgen, die bakterielle Anpassung an zeitlich schwankende Antibiotika-Umgebungen besser zu verstehen. Insbesondere werden zwei der faszinierendsten Ergebnisse aus der ersten Förderphase weiter untersucht, um ein vollständigeres Verständnis der entdeckten Phänomene zu erhalten, einschließlich (i) negativer Hysterese als Schlüsselprinzip zur Steigerung der Wirksamkeit der sequentiellen Therapie und (ii) unerwarteter hoher Wirksamkeit sequentieller Behandlungen mit drei Beta-Lactam-Antibiotika. Im ersten Fall wird das Projekt das allgemeine Auftreten einer negativen Hysterese über verschiedene Antibiotika, verschiedene genaue Behandlungsbedingungen und auch P. aeruginosa-Genotypen hinweg untersuchen und dabei bewerten, inwiefern das Phänomen der negativen Hysterese das Potenzial hat, die bakterielle Evolutionsrate zu begrenzen. Im zweiten Fall werden kryokonservierte Bakterien aus dem zuvor durchgeführten Evolutionsexperiment phänotypisch in Kombination mit Genomik und Funktionsgenetik detailliert charakterisiert, um zu verstehen, wie der Wechsel von drei verwandten Antibiotika die bakterielle Anpassung einschränken kann. Insgesamt wird dieses Projekt eine umfassende Datenbasis über die Umweltbedingungen, die selektive Dynamik und die damit verbundenen genetischen Veränderungen liefern, die der bakteriellen Anpassung an fluktuierende Umgebungen zugrunde liegen. Diese Datenbasis kann helfen, eine neue nachhaltige Antibiotikatherapie zu entwickeln, die evolutionäres Wissen nutzt, um sowohl die Beseitigung des Infektionserregers als auch die Ausbreitung von Resistenzen zu minimieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen