Die Rolle von durch Activation Induced Cytidine Deaminase (AID) vermittelten DNA Schäden in der Pathogenese des Burkitt Lymphoms

• Antragsteller: Dr. Till Schoofs
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 258438392

Die sekundäre Diversifikation des menschlichen Antikörper-Repertoires durch die somatische Hypermutation (SHM) und den Antikörper-Klassenwechsel (AKW) ist entscheidend für die Ausbildung einer hochaffinen Antikörperantwort. Im Rahmen der SHM werden Punktmutationen in die variable Region des Antikörpers eingebracht, während der AKW durch genetische Deletion zur Paarung einer bestimmten variablen Region mit einer anderen konstanten Region führt und so eine neue Antikörperklasse generiert. Die SHM und der AKW finden in B-Zellen des Keimzentrums statt und werden beide durch die Activation Induced Cytidine Deaminase (AID) vermittelt, ein Enzym das spezifisch in aktivierten B-Zellen exprimiert wird.Das Enzym AID übt seine Funktion durch die Desaminierung von Cytosinen in aktiv transkribierten Genen aus. Neben Mutationen in Antikörper Genen verursacht AID auch Mutationen in einem Spektrum von nicht-Antikörper Genen, welches auch Onkogene wie das c-myc einschließt. AID-vermittelte Mutationen werden durch verschiedene Reparaturwege prozessiert, wobei es zu DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB) kommen kann, welche einen obligaten Zwischenschritt im AKW darstellen. Diese DSB können lokal repariert werden, jedoch kann es auch während der Reparatur zur Rekombination der DSB und damit zu chromosomalen Translokationen kommen, wie man sie regelmäßig bei Leukämien oder Lymphomen antrifft.Eine der Translokationen, die bereits in vitro mit AID in Verbindung gebracht wurde, ist die t(8;14), die in 80% der Fälle beim Burkitt Lymphom zu finden ist. Die Inzidenz des Burkitt Lymphoms ist stark assoziiert mit chronisch-infektiösen Stimuli, insbesondere mit Epstein-Barr-Virus (EBV) und Malaria (Plasmodium spp.) Infektionen. Es ist bekannt, dass diese chronisch-infektiösen Stimuli zu chronischer B-Zell Stimulation und chronischer Expression von AID in Keimzentren führen. Möglicherweise könnte diese chronische Expression von AID durch hervorgerufene genetische Mutationen für die Entstehung von Lymphomen verantwortlich sein. Jedoch ist bis jetzt wenig über das Mutationsspektrum, das durch AID Expression in vivo hervorgerufen wird, bekannt.Im Zuge dieses Projektes wollen wir deshalb untersuchen, ob durch AID vermittelte DNA Schäden potenziell die Tumorgenese in B-Zellen in vivo antreiben. Zu diesem Zweck wurde ein Mausmodell einer chronischen Malariainfektion unter Nutzung des mauspathogenen Parasitenstammes Plasmodium chabaudi etabliert. Im Kontext eines genetischen Verlustes von p53 konnte gezeigt werden, dass diese chronisch infizierten Mäuse reife B-Zell Lymphome entwickeln.Unter Nutzung dieses Mausmodells und neuer hochauflösender Sequenziermethoden, werden wir das Profil AID-vermittelter Mutationen in primären B-Zellen dieser chronisch infizierten Mäuse charakterisieren. Sodann wird dieses Profil mit dem Mutationsprofil der in diesen Mäusen entstehenden Lymphome verglichen, um den Beitrag von AID zur Lymphom-Entstehung zu definieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Michel C. Nussenzweig, Ph.D.