Entwicklung neuartiger Wirkstoffe zur Inhibition der onkogenen Signalwege bei Tyrosinkinaseinhibitor-resistenten gastrointestinalen Stromatumoren

• Antragsteller: Professor Dr. Sebastian Bauer; Professor Dr. Daniel Rauh
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 258480180

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind die häufigsten Sarkome und sind durch aktivierende Mutationen der KIT- und PDGFRA-Rezeptor-Tyrosinkinasen charakterisiert. Trotz hoher Ansprechraten durch KIT/PDGFRA-Inhibitoren entwickelt die große Mehrheit der Patienten im Verlauf eine Therapieresistenz und stirbt an der Krankheit. Die genomische Heterogenität sekundärer Resistenzmutationen erschwert die Entwicklung effektiver, lang anhaltender Folgetherapien. Derzeit existiert kein Wirkstoff (klinisch oder experimentell), welcher dieses breite Resistenzspektrum abdeckt.In der ersten Förderperiode haben wir zum einen gezielt nach Verbindungen gesucht, die D816-Mutationen inhibieren, zum anderen haben wir rational Substanzen mit Aktivität gegenüber Sekundärmutationen in Exon 13- und 17 entwickelt. Kürzlich haben wir diese Verbindungen zu einer Reihe von „Leitstrukturen“ für kovalente KIT-Inhibitoren weiterentwickelt, eine bisher noch unerschlossene Strategie für die KIT-Inhibition. Als ergänzende Strategie der gezielten onkogenen Signalinhibition haben wir einen neuartigen kovalenten allosterischen Inhibitor (CAI) von AKT entwickelt, der in unseren GIST-Modellen eine hohe Wirksamkeit zeigt. Wir unterstreichen den anhaltenden Erfolg dieser Zusammenarbeit durch fünf hochklassige Veröffentlichungen und die Patentanmeldung der besagten CAI. In Fortführung unseres Screening-Ansatzes haben wir eine erheblich größere Wirkstoff-bibliothek (n = 35.000) eingeführt und unseren Workflow verfeinert, wodurch wir den Durchsatz drastisch erhöhen konnten. Wir haben unser Arsenal an GIST-Modellen erweitert, indem wir u.a. die erste GIST-T1-Sublinie mit der kritischen KITV654A-Sekundärmutation sowie die erste TKI-resistente PDGFRA D842V-Zelllinie etabliert haben.Für die zweite Förderperiode planen wir, der klinischen Nachfrage nach neuen potenten Inhibitoren der onkogenen Signaltransduktion mit einer dreifachen Strategie zu begegnen. So werden wir 1. Unsere neuartigen kovalenten KIT-Inhibitoren in vitro und in vivo weiterentwickeln und charakterisieren. 2. Wirksamkeit und das therapeutische Fenster unseres neuen AKT-Inhibitors (Borussertib) in vivo bestimmen. 3. Unsere neue umfangreiche Wirkstoffbibliothek nutzen, um spezifische Inhibitoren gegen KIT V654A, die VEGFR nicht blockieren, sowie gegen die PDGFRA G680R / D842V Doppel- und G652E / V658A / D842V Dreifachmutante bei GIST zu identifizieren. Wir erwarten, die neuartigen Wirkstoffe in die nächste Entwicklungsstufe und damit der Translation in die Klinik näher zu bringen. Dank unserer komplementären Expertisen in der Wirkstoffentwicklung und Krankheits-spezifischen Erprobung sind wir auf einzigartige Weise in der Lage, spezifische Inhibitoren im Kontext einer seltenen Krebserkrankung zu entwickeln, der in der Industrie so nicht abgedeckt ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen