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Entwicklung neuartiger Wirkstoffe zur Inhibition der onkogenen Signalwege bei Tyrosinkinaseinhibitor-resistenten gastrointestinalen Stromatumoren

Fachliche Zuordnung Hämatologie, Onkologie
Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
Förderung Förderung von 2014 bis 2022
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 258480180
 
Erstellungsjahr 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Gastrointestinale Stromatumoren sind die häufigsten Sarkome des Magen-Darm-Trakts und zeichnen sich durch aktivierende Mutationen der Klasse-III-Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) KIT oder PDGFRA aus. Nach anfänglich gutem Ansprechen auf Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) wie Imatinib oder Avapritinib, die diese mutierten Kinasen hemmen, schreitet die Erkrankung aufgrund von Resistenzmutationen in KIT bzw. PDGFRA weiter fort. Für KIT-getriebene GIST gibt es drei weitere Behandlungslinien, die jeweils 5-6 Monate progressionsfreies Überleben ermöglichen. Nach Durchlaufen der letzten zugelassenen Therapielinie sterben die Patienten schnell an der Krankheit. Im Rahmen unserer langjährigen Zusammenarbeit widmen wir uns der Entwicklung hochwirksamer und spezifischer Inhibitoren gegen wichtige Resistenzmutationen und ermöglichen so die Translation in neuartige klinische Behandlungen für TKI-resistente GIST und andere KIT- oder PDGFRA-gesteuerte Krebsarten. Innerhalb der Förderperiode hatten uns die folgenden Ziele gesetzt: Aufbau und Einsatz zellbasierter Wirkstoffscreens zur Identifizierung neuartiger Leitstrukturen, gegen therapieresistente von KIT und PDGFRA  Chemische Optimierung von Hit-strukturen für die weitere präklinische Entwicklung.  Protein-Röntgenkristallographie und rationale Designansätze zur Entwicklung neuartiger Inhibitoren, die auf mutierte Formen von KIT, PDGFRA und andere Proteinkinasen wie EGFR und HER2 abzielen. Nach der Etablierung eines klinisch repräsentativen Panels von PDGFRA-getriebenen GIST- Zelllinien wurden diese an den RASPELD- und COMAS-Screening-Einheiten in Dortmund gescreent. Wir untersuchten dabei mehrere auf Kinasen fokussierte Substanzbibliotheken auf Wachstumshemmung in diesen Modellen, um neue Inhibitoren der Proteinkinasen PDGFRA und KIT zu identifizieren. Für einen Screening-"Hit" (NDI-1) hat dies bereits zu einer gemeinsamen Patentanmeldung geführt. Darüber hinaus haben wir die Kristallstrukturen mehrerer Hits im Komplex mit mutiertem und Wildtyp-KIT und PDGFR gelöst und diese Strukturinformationen zur weiteren Optimierung der Verbindungen eingesetzt. In dem Bemühen, die Bindung von Avapritinib an PDGFRA zu charakterisieren, haben wir die ersten Kristallstrukturen dieses Wirkstoffs im Komplex mit PDGFRA und KIT gelöst. Diese Informationen nutzten wir, um Avapritinib-Derivate zu entwickeln. Darüber hinaus haben wir eine bisher nicht beschriebene Subtasche (Gα-Tasche) in der Kinase Domäne von KIT und PDGFR identifiziert, die wir derzeit weiter erforschen. Vor kurzem haben wir auch einen neuen Mechanismus der Resistenz gegen Ripretinib identifiziert, den einzigen für die viert-Linien Therapie in GIST zugelassene Arzneistoff. Dieser hat bei Patienten mit Mutationen in der Aktivierungsschleife von KIT eine hohe Wirksamkeit gezeigt. Wir konnten nun zeigen, dass die Ripretinib Resistenz auf tertiäre Mutationen in der ATP-Bindungstasche desselben KIT- Proteins zurückzuführen ist. Wir haben diese Mutationen in GIST-Zelllinien nachgebildet und gezeigt, dass sie eine Resistenz gegen alle derzeit für die Behandlung von GIST verwendeten oder in der Entwicklung befindlichen Medikamente verleihen. Aktuell bündeln wir unsere Expertisen, um diese schnell auftretenden Mutationen zu überwinden.

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