Rolle von Renin und den reninproduzierenden Zellen für die funktionelle und strukturelle Integrität der Niere

• Antragsteller: Professor Dr. Vladimir Todorov
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 258497933

Renin ist weitgehend im Laufe des embryonalen Lebens in den Nierenarterien exprimiert. Im Gegensatz ist die Reninexpression im Erwachsenenalter zu den afferenten Arteriolen beschränkt wo Renin hauptsächlich in den juxtaglomerulären Zellen produziert wird. Die konstitutive Inaktivierung durch genomisches Targeting und Null-Mutationen des Reningens führen zu Nieren-Fehlbildungen. Diese schließen Glomerulosklerose, arterielle Verdickung und tubuläre Dysgenese ein, und enden mit Niereninsuffizienz und frühem Tod. Auf der anderen Seite, die kausale Rolle von Renin in der Aufrechterhaltung der normalen Nierenfunktion im Erwachsenenalter nachdem die Nephrogenese beendet ist, ist noch weitgehend unbekannt. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die reninproduzierenden Zellen selbst auch wichtig für die strukturelle und funktionelle Integrität der Niere unabhängig von Renin sein können. Die aktuellen Studien in diesem Forschungsgebiet werden im Wesentlichen durch den Mangel an adäquaten experimentellen Modellen behindert.In dem vorgeschlagenen Projekt wird auf diese Problematik mittels eines transgenen Mausmodells für selektives und induzierbares Targeting der reninproduzierenden Zellen eingegangen. Wir haben bereits eine Mauslinie (mRen-rtTAm2) generiert, die den Tetracyclin-Transaktivator unter der Kontrolle der vollständigen regulatorischen Sequenzen des Reningens exprimiert. Die Kreuzung der mRen-rtTAm2 transgenen Mäuse mit einem Tetracyclin-induzierbaren Cre-Rekombinase-exprimierenden Mausstamm ermöglicht die Reningenexpression auszuschalten bzw. die reninproduzierenden Zellen selektiv auszulöschen nachdem die Nierenentwicklung komplett abgeschlossen ist.Mit diesem transgenen Modell werden wir zunächst untersuchen ob die induzierbare genomische Inaktivierung des Reningens zu Änderungen des Nierenphänotyps führt. Zu diesem Zweck haben wir bereits eine transgene Mauslinie mit gefloxtem Reninallel generiert.In einem zweiten Ansatz werden Nieren von Mäusen charakterisiert bei denen die reninproduzierenden Zellen selektiv zerstört sind. Hier verwenden wir Mäuse mit induzierbarer Expression der Diphtherie-Toxin-A-Kette in den Reninzellen.Darüber hinaus werden wir die Rolle des Kernrezeptors COUP-TFII in Reninzellen prüfen. COUP-TFII reguliert die Reningenexpression durch die cAMP-Signaltransduktion, die weiterhin entscheidend für die Reninproduktion ist. Demzufolge züchten wir schon Mäuse mit einer induzierbaren Deletion von COUP-TFII.Wir erwarten von diesen Experimenten einen umfassenden Einblick in die Rolle der Renin-Zellen für die funktionelle Integrität der Niere jenseits der Nephrogenese zu liefern. Langfristig können die Daten davon im Wesentlichen zu der Entwicklung neuer therapeutischer Strategien, basierend auf der Modulation des Renin-Angiotensin-Systems, der Reninproduktion oder der Anzahl der reninproduzierenden Zellen, beitragen, um die Mechanismen der Nierenregeneration bei chronischen Nierenerkrankungen günstig zu beeinflussen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen