Einfluss von Häm-Eisen aus rotem Fleisch auf die Darmkrebsentstehung und Bedeutung der DNA-Reparatur

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Fahrer
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 258652740

Die Ernährung ist ein bedeutender Risikofaktor für die Entstehung von Dickdarmkrebs (kolorektales Karzinom), der dritthäufigsten Tumorerkrankung in Deutschland. Verschiedene Studien legen nahe, dass der Verzehr von Häm-Eisen als relevanter Bestandteil von rotem Fleisch eine tragende Rolle bei der kolorektalen Karzinogenese spielt. Als zugrundeliegende Mechanismen werden a) eine gesteigerte Zellteilung des Dickdarmepithels unter Beteiligung der Mikrobiota, b) die Bildung von N-Nitroso-Verbindungen (NOC) im Dickdarm sowie c) die Auslösung von Lipidperoxidationsreaktionen diskutiert. NOC sind alkylierende Agenzien, die prämutagene DNA-Addukte wie O6-Methylguanin (O6-MeG) und O6-Carboxymethylguanin (O6-CMG) induzieren. Lipidperoxidationsprodukte wie Malondialdehyd und Hydroxynonenal (HNE) wiederum können ebenfalls prämutagene DNA-Schäden wie Pyrimidopurinon (M1G) sowie HNE-G Addukte verursachen. Vor diesem Hintergrund stellt sich nun die Frage, ob Häm-Eisen aus rotem Fleisch im Dickdarm tumorinitiierende und/oder tumorpromovierende Eigenschaften besitzt und inwieweit DNA-Reparaturprozessen eine schützende Funktion zukommt. O6-MeG und O6-CMG werden bekanntermaßen durch die O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT) behoben. M1G und HNE-G Addukte unterliegen der Nukleotidexzisionsreparatur, an welcher das Xeroderma Pigmentosum complementation group A (XPA) Protein essentiell beteiligt ist. Um die kausale Rolle dieser DNA-Läsionen bei der Häm Eisen-vermittelten kolorektalen Karzinogenese zu untersuchen, stehen uns transgene Mausmodelle mit einem Knockout der DNA-Reparaturproteine MGMT sowie XPA zur Verfügung. Im Rahmen des Projektes soll zunächst in wildtypischen Mäusen untersucht werden, ob eine Diät mit Häm-Eisen im Vergleich zu einer Eisenbalancierten Kontrolldiät tumorinitiierende bzw. tumorpromovierende Eigenschaften besitzt. Hierzu wird ein non-invasives Mini-Endoskopieverfahren eingesetzt, mit welchem wir die Tumorentstehung über einen längeren Zeitraum verfolgen und quantifizieren können. Dies wird durch histopathologische Analysen des gesamten Kolorektums ergänzt. Weiterhin soll die Dosis-Wirkungsbeziehung der Häm-Eisen vermittelten kolorektalen Karzinogenese und der Einfluss von DNA-Reparatur Knockouts untersucht werden. Darüber hinaus ist vorgesehen, die durch Häm-induzierten DNA-Schäden im kolorektalen Gewebe in Abhängigkeit des DNA-Reparaturstatus zu analysieren und weitere Endpunkte wie Zelltodinduktion, Zellproliferation sowie die Methylierung des MGMT-Promotors zu erfassen. Abschließend soll die Frage beantwortet werden, inwieweit tumorpromovierende Entzündungsvorgänge bei der Häm-assoziierten kolorektalen Karzinogenese beteiligt sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen