Pathomechanismen Antikörper-vermittelter Autoimmunität gegen AMPA Rezeptoren

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Geis
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 258733790

In den letzten Jahren wurde bei Patienten mit limbischer Enzephalitis das Vorkommen mehrerer, potenziell pathogener Autoantikörper (AK) gegen ionotrope neuronale Rezeptoren (z.B. AMPA und NMDA Rezeptoren) neu beschrieben. Es fehlt bisher der Nachweis, ob diese AK eine direkte krankheitsauslösende Wirkung haben und wie sie zur Ausprägung der Symptome, wie z.B. Gedächtnisstörungen, Krampfanfällen und Wesensveränderungen führen können. Im beantragten Projekt soll gezielt die Wirkung von Patienten-AK gegen den AMPA Rezeptor auf die synaptische Transmission untersucht werden. Als spezifisches Zielepitop der humanen AK konnte die funktionell wichtige GluR2 Untereinheit des AMPA Rezeptors ermittelt werden. Morphologisch sollen mittels höchstauflösender dSTORM Mikroskopie AK-induzierte Änderungen der synaptischen Expression und Lokalisation der AMPA Rezeptor Untereinheiten untersucht werden. Mittels patch-clamp Analyse nach Stimulation einzelner Boutons dissoziierter Neurone werden die Wirkungsmechanismen der AK auf die synaptische Transmission ermittelt. Diese elektrophysiologischen Untersuchungen werden mit dSTORM-Analysen der jeweiligen Rezeptorfelder korreliert. Im Hippocampus-Schnittpräparat werden die Auswirkungen auf quantale Parameter der synaptischen Transmission sowie auf die synaptische Kurzzeitplastizität und Langzeitpotenzierung untersucht. Im Tiermodell werden Beeinträchtigungen des Lernverhaltens nach stereotaktischer intrazerebraler Injektion der Patienten-IgG Fraktionen geprüft. Histologisch erfolgen Auswertungen der Rezeptordichte, struktureller Veränderungen der Synapsen und Dendriten im Hippocampusareal. Mit diesen Experimenten soll die Pathophysiologie der limbischen Enzephalitis mit AK gegen AMPA Rezeptoren aufgeklärt werden. Grundlagenwissenschaftlich können sich neue Erkenntnisse zu immunologisch bedingten Funktionsstörungen der GluR2 Untereinheit von AMPA Rezeptoren ergeben. Klinisch hätte der Nachweis einer AK-vermittelten Pathophysiologie Beispielcharakter für weitere Erkrankungen aus diesem Formenkreis und hätte direkte Auswirkungen auf das Therapieregime für betroffene Patienten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen