Entwicklung eines Nanopartikel-basierenden Impfstoffes zur Prävention von akuten und wiederkehrenden Herpes Simplex Virus Infektionen

• Antragsteller: Professor Adalbert Krawczyk, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Virologie ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 259032222

Die nur beim Menschen vorkommenden Herpes-Simplex-Viren (HSV) sind weltweit verbreitet und gehören zu den häufigsten Krankheitserregern. Herpesviren etablieren nach einer Erstinfektion eine latente, lebenslang persistierende Infektion. Der Primärinfektion folgen regelmäßige Reaktivierungen, die mit zahlreichen, zum Teil schwerwiegenden klinischen Manifestationen assoziiert sind. Trotz zahlreicher Anstrengungen konnte bisher kein wirksamer Impfstoff entwickelt werden. Die Hauptproblematik hierbei liegt in den zahlreichen Mechanismen, welche Herpesviren benutzen um der Immunantwort zu entgehen. Durch die Ausbreitung über den "cell-to-cell spread" Mechanismus kann sich HSV ungehindert zwischen benachbarten Zellen ausbreiten und bleibt für die zellulären und humoralen Komponenten der Immunantwort unerkannt. Herkömmliche Impfstrategien konnten diese Mechanismen bisher nicht überlisten. Aufgrund der persistierenden Notwendigkeit ist Entwicklung eines wirksamen Impfstoffes gegen HSV von großer Bedeutung. Im Rahmen des geplanten Forschungsvorhabens soll daher eine neuartige Strategie zur Entwicklung eines Impfstoffes gegen HSV erprobt werden. Die Grundlage für diesen Impfstoff stellt der gegenüber Herpesviren äußerst wirksame monoklonale Antikörper mAk hu2c dar. Neben der außergewöhnlich effizienten Virusneutralisation ist mAk hu2c zur Inhibition des "cell-to-cell spreads" in der Lage. In einer kürzlich durchgeführten Studie konnten wir zeigen, dass die alleinige Gabe dieses Antikörpers hochgradig immundefiziente NOD/SCID Mäuse vor einen ansonsten tödlichen Infektionsverlauf schützt und die neuronale Virusausbreitung von der Peripherie bis hin zum Gehirn vollständig inhibiert. Die Ergebnisse lassen schlussfolgern, dass ein Impfstoff, welcher Antikörper mit entsprechender Spezifizität induziert, eine schützende Wirkung gegenüber HSV Erstinfektionen und Reaktivierungen besitzt. Im Rahmen des beantragten Projektes soll daher ein innovativer, Nanopartikel-basierender Impfstoff hergestellt werden, der gezielt zur Induktion einer Antikörperantwort mit der Spezifität des mAk hu2c in der Lage ist. Zu diesem Zweck sollen Kapsid-ähnliche Partikel (capsid-like particles, CLPs) sowie Kalziumphosphat-Nanopartikel (calcium-phosphate nanoparticles, CaPs) hergestellt werden, welche auf deren Oberfläche Peptide präsentieren, die durch mAk hu2c hochspezifisch erkannt werden. Die Effektivität der auf diese Weise generierten Impfstoffkandidaten wird in geeigneten Infektionsmodellen untersucht. Hierbei soll die Fähigkeit des Impfstoffes zur Prävention von Erstinfektionen im Mausmodell und der Einfluss der Vakzinierung auf die Häufigkeit von Reaktivierungen im Meerschweinchenmodell untersucht werden. Die geplanten Experimente stellen die Grundlage für die Entwicklung eines neuartigen Impfstoffes zur Prävention von HSV Erstinfektionen und Reaktivierungen dar.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen