Mechanismen der Luftstrom-induzierten Mechanorezeption/-transduktion sowie deren Bedeutungen beim Beatmungs-assoziierten Lungenschaden

• Antragsteller: Professor Dr. Rainer Kiefmann; Professor Dr. Peter Markus Spieth
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 259162749

Der Ventilator-assoziierte Lungenschaden, der sich u.a. durch eine Störung der alveolarepithelialen Barrierefunktion (AEBF) sowie der alveolären Flüssigkeitsrückresorption (AFR) auszeichnet, ist eine schwerwiegende Komplikation bei Intensivpatienten. Für die Entstehung des Ventilator-assoziierten Lungenschadens wird klassischerweise ein Entzündungsprozess verantwortlich gemacht, der durch die im Rahmen der Zelldehnung stattfindende Mechanorezeption/-transduktion hervorgerufen wird. Wir stellen nun die bislang noch nicht beschriebene Hypothese auf, dass der vom Ventilator erzeugte Luftstrom auf das Bronchial- und vermutlich auch auf das Alveolarepithel relevante Scherkräfte ausübt, die ebenfalls aktiv eine Signalkaskade und konsekutiv eine inflammatorische Reaktion initiieren und dadurch additiv zum Ventilator-assoziierten Lungenschaden beitragen. Ziel des Antrages ist deshalb der erstmalige Nachweis der Existenz der Mechanorezeption sowie die Charakterisierung der nachgeschalteten Signaltransduktion in Epithelzellen der tiefen Atemwege unter Luftstrom-induzierten Scherstress. Zusätzlich soll geklärt werden, ob und unter welchen Umständen die Luftstrom-bedingte Mechanorezeption/-transduktion die AEBF sowie die AFR beeinflusst. Die Experimente sollen primär in vitro mit Hilfe einer extra für diese Fragestellung konzipierten Luftstromkammer durchgeführt werden. Anschließend sollen die hierbei gewonnenen Erkenntnis in vivo verifiziert und an Hand dieser Erkenntnisse neue protektive Beatmungsstrategien erarbeitet werden. Vorversuche an kultivierten Epithelzellen des tiefen Atemweges ergaben bereits, dass Luftstrom-bedingte Scherkräfte einen durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS) mediierten extrazellulären Ca2+-Einstrom sowie eine mitochondriale ROS-Freisetzung hervorrufen. Die Degradation der epithelialen Glykokalyx, die bei der Mechanorezeption beim Blutfluss-bedingten Scherstress bei Endothelzellen eine wichtige Rolle spielt, verstärkte überraschenderweise sogar das Luftstrom-induzierte Ca2+-Signal. Eine Glykokalyxdegradation wird u.a. durch eine Bakterien-induzierte Inflammation verursacht. Deshalb soll zusätzlich geklärt werden, wie das von uns nach Glykokalyxdegradation erstmals beobachtete ´verstärkte´ Ca2+-Signal zustande kommt und ob der hierbei verantwortliche Mechanismus ein Grund dafür sein könnte, dass im Rahmen eines Entzündungsprozesses vorgeschädigte Lungen besonders anfällig für den Ventilator-assoziierten Lungenschaden sind. Hieraus könnten sich weitere neue Therapiestrategien zur Reduktion des Ventilator-assoziierten Lungenschadens ergeben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen