Glucocorticoide und Psychiatrische Erkrankungen: Mechanismen Stress-induzierter Kognitiver Defizite

• Antragsteller: Dr. Torfi Sigurdsson
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Biologische Psychiatrie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 259173542

Chronischer Stress ist ein Hauptrisikofaktor für psychiatrische Erkrankungen, wie Depressionen und Angststörungen. Kognitive Defizite sind eine Konsequenz dieser Erkrankungen, welche das alltägliche Leben erheblich beeinträchtigen. Chronischer Stress verursacht die Freisetzung von Glucocorticoiden (GCs), welche im gesamten Gehirn an Glucocorticoid-Rezeptoren (GRs) binden. Einige Studien weisen darauf hin, dass eine stress-induzierte GC-Freisetzung negative Effekte auf Kognition haben, und dass diese Effekte über eine GR-Aktivierung im präfrontalen Cortex (PFC), eine Struktur, die eine Schlüsselrolle bei kognitiven Prozessen spielt, vermittelt werden. Allerdings ist bisher noch unklar, ob und wie innerhalb der PFC-Mikronetzwerke die Effekte von GCs durch GRs in verschiedenen Zellpopulationen vermittelt werden. Mithilfe einer Kombination aus genetischen und viralen Methoden beabsichtigen wir dies durch die Manipulation der GR-Expression in Pyramiden- Neuronen und inhibierender Parvalbumin-Interneurone innerhalb des PFC zu untersuchen. Weiterhin werden wir untersuchen, inwieweit diese zellspezifischen Manipulationen die neuronalen Antworten auf chronischen Stress beeinflussen. Durch die kombinierte technische Expertise der Antragsteller werden wir einen vielschichtigen Ansatz verfolgen, um zu untersuchen wie die zellspezifischen GR-Manipulationen die Effekte von Stress auf Gentranskription, zelluläre Morphologie und Physiologie, sowie interareale Netzwerk-interaktionen und kognitives Verhalten modulieren. Zuerst werden wir auf der Verhaltensebene mithilfe von PFC-abhängiger kognitiver Aufgaben die Auswirkungen von zellspezifischen GR-Manipulationen auf stress-induzierte kognitive Defizite untersuchen. Anschließend werden wir mit extrazelluläre Ableitungen den Einfluss von Stress auf neuronale Netzwerke, inbesondere Hippocampus und PFC, welcher bei Nagern elementar für Kognition ist, untersuchen. Weiterhin werden wir die Rolle des GRs bei der Beeinflussung von Stress und dessen Effekte in diesem Netzwerk untersuchen. Abschließend werden wir durch Kombination von Histologie, in vitro recordings und Transkriptom-Analyse den morphologischen, physiologischen und molekularen Einfluss von GR-Genmanipulation auf PFC-Mikronetzwerke erfassen. Zusammenfassend werden diese Studien helfen die Mechanismen, durch die chronischer Stress die Funktion von PFC-Netzwerken verändert und kognitive Defizite verursacht, die in stress-induzierten psychiatrischen Erkrankungen beobachtet werden, zu enthüllen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Beteiligte Person: Professor Jean-Pol Tassin, Ph.D.