Entwicklung einer YB1-basierten Virotherapie zur Behandlung des nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Per Sonne Holm; Privatdozent Dr. Roman Nawroth
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 259236399

Das Harnblasenkarzinom ist der zweithäufigste Tumor des Urogenitaltraktes mit etwa 28.000 Neuerkrankungen pro Jahr in der Bundesrepublik Deutschland. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose werden etwa 75% der Blasenkarzinome als nicht-muskelinvasive Tumore (NMIBC) diagnostiziert, die zwar durch eine geringe Progressionsrate, jedoch Rezidivraten nach 5 Jahren von 80% trotz Therapie charakterisiert sind, womit neue Therapieformen notwendig erscheinen. Ziel des Antrages ist die präklinische Etablierung einer Virotherapie für Patienten mit einem nicht-muskelinvasiven Blasenkarzinom. Die Virotherapie bzw. die Verwendung onkolytischer Adenoviren (OAV) ist eine relativ neue Therapiestrategie, die bereits Anwendung in klinischen Studien vor allem außerhalb der Urologie findet. Wir haben eine Virotherapie entwickelt, die auf der Expression des zellulären Onkogen YB-1 basiert, das auch im Blasentumor exprimiert wird. In dem Antrag sollen dabei drei Aspekte untersucht werden. Da die Expression, aber auch posttranslationale Modifikation von YB-1 ein entscheidender Parameter bei der von uns entwickelten Virotherapie ist, sollen neben Expressionsanalysen von YB-1 weitere molekulare Marker identifiziert werden, die an diesen Prozessen beteiligt sind und eine prognostische Aussage hinsichtlich eines optimalen Therapienansprechens erlauben. Die anti-tumorale Aktivität des Virus liegt sowohl in seiner direkten lytischen Eigenschaft der Tumorzellen, als auch einer Stimulation des Immunsystems gegen den Tumor. Es gibt Hinweise, dass sekretiertes YB-1 ein wesentlicher Faktor bei der Stimulation des Immunsystems ist. Daher soll detailliert die Freisetzung von YB-1 durch Virus-vermittelte Lyse hinsichtlich dieser Aspekte untersucht werden. Letztlich soll eine Anwendung des Virus in vivo mit unterschiedlichen Modellen untersucht werden. So soll mit dem Chorion-Allantois-Membran (CAM) Modell im Hühnerembryo die onkolytische Kapazität des Virus evaluiert werden. Der molekulare Mechanismus einer immunstimmulierenden Wirkung des Virus soll in einem SCID-Beige-Maus-Modell und die Effektivität einer Instillationstherapie auf das Wachstum des Tumors soll mit einem orthotopen immuninkompetenten Nacktmausmodell charakterisiert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Personen: Professor Dr. Hermann Lage; Professorin Dr. Gabriele Multhoff