Funktion endothelialer Kaliumkanäle bei Angiogeneseprozessen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Ralf Köhler
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2006 bis 2009
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 25923706

• Erstellungsjahr: 2013

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Das vorliegende Projekt untersuchte die funktionelle Bedeutung der sog. KCa3.1/KCa2.3 Kaliumkanälen als wichtige elektrisch-aktive Steuer- und Effektorproteine im Herzkreislaufssytem und bei Gefäßneubildungsprozessen (Angiogenese) und Tumorerkrankungen (u.a. Gehirntumor, Nierenkrebs). Zur Bearbeitung spezifischer Fragestellunegn wurden zahlreiche Nachweis- und Messverfahren sowie Tiermodelle mit genetischer Modifikation etabliert. Damit konnten die Arbeitshypothesen verifiziert bzw. falsifiziert werden. Ein wichtiges Ergebnis der klinisch-orientierten Projektanteile war, dass KCa3.1 insbesondere im Tumorgewebe des Gehirns und bei Nierenkarzimom als Gewebe-Marker fungieren und damit potenziell diagnostischen und prognostischen Wert besitzen. Eine pharmakologische oder genetische Unterdrückung der Kanalfunktionen hatte mit den hier zur Verfügung stehenden Substanzen bzw. in den hier untersuchten Tiermodellen keine deutlichen Einfluss auf Gefäßneubildungsprozessen. Jedoch waren kardiovaskuläre Veränderungen/Effekte insbesondere auf der Ebene der Blutdruckregulation sehr deutlich und wegweisend zur weiteren Entwicklung von KCa-Modulatoren für kardiovaskulare Indikationen und überraschenderweise auch neurologische Indikationen. Demzufolge werden derzeit neue verbesserte Moleküle entwickelt und getestet, die aufgrund eines verbesserten Wirkmechanismus und Wirkprofil eine neue pharmakologische Behandlungsstrategie bei Tumorerkrankungen und kardiovaskulären und Erkrankungen des Zentralennervensystems sein können.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Selective Blockade of the Intermediate-Conductance Ca2+-Activated K+ Channel Suppresses Proliferation of Microvascular and Macrovascular Endothelial Cells and Angiogenesis In Vivo. Arterioscler Thromb Vasc Biol 25: 704-9, 2005
  Grgic I, Eichler I, Heinau P, Si H, Brakemeier S, Hoyer J, Köhler R
  
• Impaired endothelium-derived hyperpolarizing factor-mediated dilations and increased blood pressure in mice deficient of the intermediate-conductance Ca2+-activated K+ channel. Circ Res 99: 537-544, 2006
  Si H, Heyken WT, Wolfle SE, Tysiac M, Schubert R, Grgic I, Vilianovich L, Giebing G, Maier T, Gross V, Bader M, de Wit C, Hoyer J, Köhler R
  
• The endothelium-derived hyperpolarizing factor: insights from genetic animal models. Kidney Int 72(2):145-50, 2007
  Köhler R, Hoyer, J
  
• Disruption of the Gardos channel (K(Ca)3.1) in mice causes subtle erythrocyte macrocytosis and progressive splenomegaly. Pflugers Arch 458(2):291-302, 2009
  Grgic I, Kaistha BP, Paschen S, Kaistha A, Busch C, Si H, Köhler K, Elsässer HP, Hoyer J, Köhler R
  
• Endothelial Ca(2+)-activated K(+) channels in normal and impaired EDHF-dilator responses - relevance to cardiovascular pathologies and drug discovery. Br J Pharmacol 57(4):509-26, 2009
  Grgic I, Kaistha BP, Hoyer J, Köhler R
  
• Genetic deficit of SK3 and IK1 channels disrupts the endothelium-derived hyperpolarizing factor vasodilator pathway and causes hypertension. Circulation 119(17):2323-32, 2009
  Brähler S, Kaistha A, Schmidt VJ, Wölfle SE, Busch C, Kaistha BP, Kacik M, Hasenau AL, Grgic I, Si H, Bond CT, Adelman JP, Wulff H, de Wit C, Hoyer J, Köhler R
  
• Amplification of EDHF-type vasodilatations in TRPC1-deficient mice. Brit J Pharmacol 161(8):1722-33, 2010
  Schmidt K, Dubrovska G, Nielsen G, Fesüs G, Uhrenholt TR, Hansen PH, Gudermann T, Dietrich A, Gollasch M, de Wit C, Köhler R
  
• Crucial importance of the endothelial K+ channel SK3 and connexin40 in arteriolar dilations during skeletal muscle contraction. FASEB J 24(9):3572-9, 2010
  Milkau M, Köhler R, de Wit C
  
• Pathophysiology of intermediate conductance calcium activated potassium Channel KCa3.1: role in erythrocyte biology and angiogenic processes. Diss. Marburg
  Brajesh Kaistha Pratap
  
• Vascular KCa-channels as therapeutic targets in hypertension and restenosis disease. Expert Opin Ther Targets 14(2):143-55, 2010
  Köhler R, Kaistha BP, Wulff H
  
• Die Rolle der Ca2+-aktivierten K+-Kanäle KCa3.1 und KCa2.3 bei retinalen Angiogeneseprozessen. Diss. Marburg, 29.4.2011
  Denis Rappert
  
• Improvement of endothelium-dependent vasodilations by SKA-31 and SKA-20, activators of small- and intermediate-conductance Ca2+-activated K+-channels. Acta Physiol (Oxf) 203(1):117-26, 2011
  Hasenau AL, Nielsen G, Morisseau C, Hammock BD, Wulff H, Köhler R
  
• Genetic KCa3.1-deficiency produces locomotor hyperactivity and alterations in cerebral monoamine levels. PLOS ONE, 7(10):e47744, 2012
  Lambertsen KL, Gramsbergen JB, Sivasaravanaparan M, Ditzel N, Sevelsted-M0ller LM, Olivän-Viguera A, Rabjerg M, Wulff H, Köhler R
  
• Pharmacological activation of KCa3.1/KCa2.3 channels produces endothelial hyperpolarisation and lowers blood pressure in conscious dogs. Br J Pharmacol 165(1):223-34, 2012
  Damkjaer M, Nielsen G, Bodendiek S, Staehr M, Gramsbergen JB, de Wit C, Jensen BL, Simonsen U, Bie P, Wulff H, Köhler R