Das Nierenzellkarzinom: NEDD9, Aurora Kinase A (AURKA), und ihre Interaktionen mit dem von Hippel-Lindau Gen (VHL) in der Tumor Pathologie

• Antragstellerin: Dr. Tamina Seeger-Nukpezah
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 259273335

Tumorerkrankungen der Niere gehören zu den 10 häufigsten Tumorarten bei Frauen und Männern. Innerhalb dieser Gruppe macht das Nierenzellkarzinom (NZK) 80% der Fälle aus, wobei hier das klarzellige NZK wiederum den größten Anteil hat (etwa 75% der Fälle). Das klarzellige NZK ist stark assoziiert mit genetischen Läsionen des VHL Gens, was zur Hochregulation von HIF1- und 2-alpha führt. Diese spielen eine maßgebliche Rolle in der Pathogenese des NZK.Kürzlich wurde in NZK-Zellen gezeigt, dass die Onkogene AURKA und NEDD9 (auch: enhancer of filamentation 1 (HEF1) or CAS-L) nach Depletion von VHL durch HIF-alpha hochreguliert werden und Zellmigration/-invasion sowie die Resorption von primären Zilien fördern. Desweiteren fördert AURKA das Tumorwachstum in präklinischen NZK-Studien, und AURKA phosphoryliert und interagiert mit VHL. Unsere eigenen Vordaten ergeben zudem eine Assoziation von NEDD9 und VHL und zeigen eine signifikante Assoziation zwischen einer Überexpression von NEDD9 in NKZ-Gewebeschnitten und der Überlebenszeit der Patienten.Um zu testen inwieweit NEDD9 und AURKA die NZK-Progression fördern und welche Mechanismen betroffen sind, werden wir zunächst die Interaktion zwischen NEDD9 und VHL charakterisieren. Danach werden wir zwei verschiedene transgene Mausmodelle und zwei Modelle unter Verwendung von humanen NZK Zellen verwenden: Ein in vivo Xenograft-Model und ein dreidimensionales in vitro Model, welches das Tumormikromilieu von NZK nachahmt. Diese Modelle ermöglichen die direkte Analyse der Rolle von NEDD9 und des Partners AURKA in der Pathogenese des NZK, sowohl mit als auch ohne VHL-Defizienz, und der dafür relevanten zellulären Prozesse.Unser übergeordnetes Ziel ist es, die Pathogenese der NZK Tumorentstehung und -progression besser zu verstehen, um die Entwicklung neuartiger, spezifischer Therapiestrategien, basierend auf dem Zusammenspiel zwischen NEDD9, AURKA und VHL im NZK zu ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen