Untersuchungen zum Einfluss des Tumormikromilieus im Rahmen neoadjuvanter Therapien mit Gemcitabine und onkolytischen Viren bei resezierbaren transgenen hepatobiliären Tumoren

• Antragsteller: Professor Dr. Florian Kühnel, seit 11/2015
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 259353827

Die modernen Techniken der Leberchirurgie ermöglichen oft die komplette Entfernung von intrahepatischen Cholangiokarzinomen (ICC). Jedoch bedingt die hohe postoperative Rezidivrate die Notwendigkeit aussichtreicher Therapiestrategien. Das Ziel dieses Projektes ist es mittels eines neuen transgenen Tumorresektionsmodells die Reaktion immunsuppressiver Komponenten des Tumormikromilieus und antitumorale Immunantworten bei neoadjuvanten Therapien zu untersuchen. Dazu soll ein neues neoadjuvantes Therapiekonzept mittels einer Gemcitabinetherapie und einer onkolytischen viralen Entzündung entwickelt werden.Da für systematische präklinische Untersuchungen von neuen neoadjuvanten Therapien keine geeigneten Tiermodellen verfügbar sind, entwickelten wir in Vorarbeiten ein transgenes Mausmodell zur Induktion eines singulären ICC. Dazu nutzten wir die lokale Elektroporation eines KRas-G12V-exprimierenden Transposonplasmids vor dem Hintergrung eines Cre-induzierbaren p53-Knockouts. Das autochthone Wachstum dieses Tumors sowie das Auftreten von extrahepatischen Metastasen und Rezidiven nach einer R0-Resektion des Primärtumors spiegelten die klinische Situation der Erkrankung wider. Das Modell ist damit für präklinische Untersuchungen zu neoadjuvanten und vergleichenden palliativen Therapien hervorragend geeignet. Eine palliative Gemcitabine-Chemotherapie führte dabei zu keinem Überlebensvorteil. Es konnte zwar eine Abnahme myeloider Suppressorzellen, aber auch eine deutliche Infiltration regulatorischer T-Zellen (Tregs) beobachtet werden, wodurch ein immunsuppressives Tumormilieu und tumorspezifische Immuntoleranz weiterhin aufrechterhalten wird. Im Gegensatz zur systemischen Chemotherapie kommt es nach einer akuten onkolytischen Virusinfektion zu einer Abnahme der intratumoralen Tregs. Basierend auf diesen Befunden könnte ein immuntherapeutischer Ansatz mittels Gemcitabine und onkolytischer Virusinfektion sehr vielversprechend sein.Die hohe Rezidivrate nach einer R0-Resektion des Primärtumors in diesem neuen transgenen ICC Model reflektiert eine der wichtigsten Probleme vieler Patienten mit soliden Tumoren. Zum ersten Mal können innovative Therapien und tumorspezifische T-Zell Immunantworten in einem verlässlichen präklinischen Versuchsaufbau einer neoadjuvanten Therapie untersucht werden. Dazu sollen zunächst die Immunzellen sowie Zytokine im Primärtumor, Metastasen und Rezidiven zu verschiedenen Stadien charakterisiert werden. Anschließend soll die Modulation des Tumormikromilieus durch Gemcitabine und onkolytischer Virotherapie ermittelt werden. Durch die Untersuchungen zum Einfluss der therapievermittelten Veränderungen der Immunzellpopulationen auf die tumorspezifische T-Zell Antwort sowie auf das rezidivfreie Überleben und das Gesamtüberleben soll schließlich eine optimierte neoadjuvante Therapiestrategie entwickelt werden. Die positiven Resultate dieser Untersuchungen sollen als Grundlage für eine klinische Studie dienen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Personen: Professor Dr. Diego Calvisi; Professorin Dr. Christine Falk; Professor Dr. Stefan Kubicka; Dr. Norman Woller
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Engin Gürlevik, bis 10/2015